mpMRI

-Multipararmetrik MRI (mpMRI)  “digital rektal muayene (DRE) ve/veya PSA yüksekliği sebebiyle prostat kanseri şüphelenilen hastalarda”  biyopsi öncesi başvurulan bir görüntüleme gerecidir. mpMRI değerlendirmesi yani kanser açısından şüphe skoru PI-RADS skorlamasına göre yapılır. Bu skorlamaya göre biyopsi gerekli görülürse “sadece mpMRI eşliğinde şüpheli lezyon yada lezyonlardan hedeflenmiş biyopsi (targeted biyopsi)”, transrektal ultrasonografi (TRUS) ile birlikte mpMRI hedeflenmiş biyopsinin aynı anda yapılması (mpMRI/TRUS) “füzyon biyopsi”  ya da  “sadece transrektal ultrasonografi  eşliğinde yapılan sistematik biyopsi (TRUS biyopsi)” yapılabilir.

-mpMRI sonuçları PI-RADS 1-5 arasında değerlendirilmektedir; düşük PIRADS sonuçlarında (PIRADS 1-2) eğer prostat kanseri (Pca) şüphesi yüksek derecede değilse genellikle biyopsi önerilmemekte, yüksek PIRADS değerlerinde (özellikle kategori 4-5 olanlarda) biyopsi gerekli görülmektedir.  PIRADS 3 orta derecede şüpheli kabul edilmektedir; biyopsi yapılabilir yada takiplerdeki sonuçlara göre karar verilebilir. Biyopsi öncesi mpMRI sonuçlarında prostat içindeki lezyon (kanser  şüphelenilen bölge) belirlenir, bunun görülebilir (visible) yada görülemeyen (nonvisible) olmasına göre, lezyonun büyüklüğüne göre, lezyonun bulunduğu prostatik zona göre   biyopsi sonucunda prostat kanseri  insidensi, klinik önemli prostat kanseri (csPca) insedensi, kanserin agressiv olma özelliği farklılıklar göstermektedir. mpMRI görüntülemede lezyonun prostat içindeki bölgesinin belirlenmesinden başka  prostat kapsülünü aşıp aşmadığı konusunda (ekstraprostatik yayılım, EPE), prostat volümü ve kanserin volümü hakkında  da veriler sağlanabilmektedir. Ayrıca mpMRI sonuçlarında bölgesel lenf bezlerinde tutulum şüphesi olup olmadığı, lenf bezlerinin büyüklüğü, komşu organlara invazyon şüphesi hakkında da veriler sağlanmaktadır. mpMRI’nın ilk kullanılmaya başlandığından günümüze kadar gelinen süreçte bu görüntüleme gerecinin sonuçları ile histopatolojik sonuçlar karşılaştırıldığında  “mpMRI’nın ilk biyopside bir kısım csPca’lerini tespit edemediği (kaçırdığı), bir kısım lezyonların yer ve büyüklüğünü tespit edemediği, mpMRI biyopsilerle RP sonuçlarının agressivlik yönünden kimi zaman uyumsuzluk  gösterdiği, genel olarak prostat volümünü patolojik sonuçlara göre daha düşük tespit edebildiği, EPE tespitinde yetersiz olduğu, sonuçları değerlendiren uzmanlar (radyologlar) arasında %20-%30 oranlarına varan görüş farklılıkları olduğu gibi bazı yetersizlikleri görülmüştür. mpMRI’nın bu sayılan yetersizlikleri temel olarak RP’nin histopatolojik sonuçları ile karşılaştırılarak  belirlenmektedir.

PSMA PET/CT

-Prostat spesifik membran antijen (PSMA)  bir transmembran proteindir,  PSMA’nın bulunduğu gen 11. kromozomun kısa ayağındadır. PSMA  prostatik kanalları çevreleyen epitel hücrelerinin apikal kısmından salgılanmaktadır. Prostattaki displastik değişiklikler  olması durumunda PSMA nın prostatik duktuslara döküldüğü, yüksek evreli ve yüksek grade’li Pca’lerinde PSMA ekspresyonunun arttığı, prostat kanseri hücre membranında normal prostat hücre membranına göre PSMA nın 100 ile 1000 kat arasında yükseklik gösterdiği belirtilmektedir(12). PSMA PET/CT’ye genellikle biyopside kanser tespit edildikten sonra başvurulmaktadır. PSMA PET/CT görüntülemenin  temel kullanım amacı biyopside tespit edilen kanserin prostat içinde ve dışında (bölgesel ve uzak lenf nodlarında, kemikler ve diğer organlarda), komşu organlarda tutulumunu belirlemektir, kısaca kanserin doğru evrelenmesini (staging) yapabilmektir.  PSMA PET/CT sonucuna göre önceden düşünülen (karar verilen) tedavi stratejisi değişebilmektedir. Yaygın uygulaması olmamakla birlikte mpMRI’da olduğu gibi sadece PSMA PET/CT rehberliğinde biyopsi uygulamaları da yapılmaktadır. PSMA PET/CT’nin önemli bir kullanım amacı da radikal tedaviler sonrası biyokimyasal nüks (BCR) gelişen hastalarda biyokimyasal nüksün sebebini tespit etmek, yani BCR’ün klinik nüksten kaynaklanıp kaynaklanmadığını belirlemektir. Uzun süre pre-op evrelemede konvansiyonal görüntüleme gereçleri olan  ^99m Tc-methylene diphosphanate kemik sintigrafisi,  CT- MRI”  kullanılmıştır. Ancak bunların klinik sonuçları doğru belirlemede, doğru evrelemede yetersiz olduğu görülmüştür. Konvasiyonal görüntüleme sonuçları  metastaz açısından negatif görünse bile  RP’de  bunların %30 unda LN’larında occult metastaza rastlandığı, RP’den sonra da ısrarlı PSA yüksekliği ve BCR ile seyrettikleri bildirilmektedir(29). Günümüzde pre-op evrelemede en güvenilir görüntüleme gereci olarak PSMA PET/CT kullanılmaktadır. 2012 de Almanya Heidelberg’den araştırmacılar ilk defa  “⁶⁸ Ga-PSMA PET” görüntüsünü gerçekleştirmişlerdir(63,82).  NCCN 2021 guideline’da  belirtildiği gibi  PSMA PET/CT ile görüntülemenin effektiv olduğu belirtilmesinden sonra  ⁶⁸ Ga-PSMA-11 ve ¹⁸ F-DCFPyL nin  FDA tarafından da “radiotracers” olarak kullanımına onay verilmiştir (64). PSMA PET/CT’de değerlendirme kriteri SUV_max (standardized uptake value) dır. SUV_max   grade’lemesi düşük, orta, yüksek olarak yapılmaktadır; “SUV_max  2-4.9 arasında düşük, 5-10 arasında orta, 10 ve yukarısı  değerler de yüksek” olarak kabul edilmektedir. SUVmax  değeri prostat kanseri için yüksek derecede prediktiv olmakla birlikte  Pca’nin mutlak (kesin) göstergesi olarak kabul edilmemektedir.  PSMA PET/CT’deki signal yoğunluğunun prostat kanserli lezyonun volümüyle korele olduğu ve PSMA ekspresyon seviyesi ile Gleason skorunun korele olduğu kabul edilmektedir(65-68).  SUV_max  değerinin 10 dan yüksek olmasının Pca için spesifik olduğu, düşük SUV_max  değerlerinin enflamasyonda, kemik travmalarında, granülomatoziste yada diğer tümörlerde de olabileceği belirtilmektedir(69). PSMA PET/CT  görüntüleme için      ⁶⁸ Ga dan başka  kullanılan bir diğer izotop “Fluorine-18 PSMA” dır,    “¹⁸ F-DCFPyL” olarak bilinir, klinik sonuçlarının  ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT sonuçlarıyla benzerlik gösterdiği, FDA onaylı olduğu, ana farklılığın yarı ömür yönünden olduğu (¹⁸ F-DCFPyL’de 110 dakika vs ⁶⁸ Ga-PSMA-11  de 68 dakika)  belirtilmektedir(69).

-Prostat içi (intraprostatik) lezyonları belirleme yönünden tüm prostatın patolojik incelemesi sonuçları (whole-mount histopatoloji) baz alınarak ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET/CT vs mpMRI karşılaştırmasında index lezyonu belirlemede her iki gerecin %80 uyumlu olduğu, mpMRI tarafından kaçırılan lezyonların %13 oranında ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET/CT ile tespit edilebildiği, ⁶⁸Ga-PSMA-11  PET/CT nin kaçırdığı lezyonların %4 oranında mpMRI ile tespit edilebildiği, her iki yöntemin kombinasyonunda ise index lezyonu kaçırma  oranının sadece %2 olduğu bildirilmiştir(56).  PSMA PET/CT + mpMRI nın füzyon teknolojisi ile birlikte kullanılabileceği belirtilmektedir(69).SadecePSMA PET/CT hedefli biyopsi çalışmaları yanında  PSMA PET/CT -ultrasound füzyon sistemi ile yapılan biyopsi çalışması da  gerçekleştirilmiştir(72). Günümüzde prostat kanserinin evrelenmesinde (staging) PSMA PET/CT sonuçlarının kriter alınması önerilmiştir.

-Gerek mpMRI’nın  gerekse PSMA PET/CT’nin  prostat kanserinin teşhisinde, evrelenmesinde, tedavi stratejisinin belirlenmesinde, takiplerde oldukça yüksek yararları olmakla birlikte radikal prostatektomi yapılan hastalarda en doğru sonuçlar  RP’nin histopatolojik sonuçlarıdır. Bu iki görüntüleme gerecinin RP histopatolojik sonuçları ile mutlak olarak tam bir korelasyon gösterdiği söylenemez. mpMRI’nın ve PSMA PET/CT’nin RP sonuçları ile uyumsuz olduğu durumları ve sebeplerini araştırmak ilerde bu gereçlerin daha güvenilir olmasının sağlanmasına, tedavi stratejilerinin daha doğru belirlenmesine yararı olacaktır.

Biyopsi-radikal prostatektomi  histopatolojik sonuçları uyumu

-Prostat kanseri şüphelenilip biyopsi yapılacak hastalarda amaçlar “Pca varsa kaçırmamak, özellikle klinik önemli kanserleri (csPca) kaçırmamak, daha az biyopsi core’u ile bu amaçları gerçekleştirebilmek”tir.  Bunların dışında prostat biyopsi kararlarında  bir diğer amaç da “gereksiz biyopsilerden sakınmaktır (klinik önemsiz kanserleri tespit etmemektir)”. Şimdiye kadar gelinen sonuçlarda mpMRI/TRUS füzyon biyopsi ile sadece hedeflenmiş biyopsiye göre ve sadece sistematik TRUS biyopsiye göre  daha yüksek oranda csPca tespit edilebildiği kabul edilmektedir. Genel olarak Pca teşhisi yönünden  bazı sonuçlara göre  sistematik biyopsi ile füzyon biyopsinin  benzer oranda,  bazı sonuçlarda da füzyon biyopside daha yüksek oranda Pca teşhis edildiği görülmüştür. Sadece mpMRI hedeflenmiş biyopside yada sadece TRUS sistematik biyopside bazı csPca’leri kaçırılabilmektedir. Bu sebeplerle günümüzde Pca için biyopsi düşünüldüğünde genel olarak mpMRI/TRUS füzyon biyopsi önerilmektedir. TRUS sistematik biyopsi ile ve füzyon biyopsi ile  versus sadece hedeflenmiş biyopsiye göre daha yüksek oranda klinik önemsiz Pca teşhis edildiği, bu sonucun overdiagnosis yarattığı kabul edilmektedir. EAU guideline’da Pca şüphelenilen hastaların biyopsi öncesi mpMRI ile değerlendirilmesi önerilmektedir.

-Tafuri et al “prostat kanseri şüphelenilen ve PI-RADS 5,  PSAD >0.15 ng/ml/ml olan hastalarda sistematik biyopsinin yapılmayabileceğini” sadece mpMRI ile hedeflenmiş biyopsinin yeterli olabileceğini belirtmektedirler(30). Tafuri et al bu değerlere sahip hastalarda prostat kanserinin (daha ötesi klinik  önemli prostat kanserinin) çok güçlü ihtimalle var olduğunu düşünmektedirler.  Tafuri et al nın gerçekleştirdiği araştırmada; mpMRI değerlendirmede PI-RADS 5 olan 112 hastaya mpMRI/TRUS füzyon biyopsi yapıldığı, PI-RADS 5 lezyonlu ve PSAD>0.15 ng/ml/ml olanlarda mpMRI/TRUS füzyon biyopsinin  csPca oranını arttırdığı fakat tek başına sistematik biyopsi (SB)  ve tek başına hedeflenmiş biyopsiye (TB) göre Pca teşhis oranını değiştirmediği, bu popülasyonda sistematik biyopsinin çıkarılmasının (yapılmamasının, sadece TB yapılmasının) hasta için verilecek kararı etkilemeyeceği bildirilmiştir(30).  Tafuri et al çalışma gurubundaki hastalardan 79 hastaya RP yapıldığını, bunlardan biyopsiye göre RP’de Gleason Grade 2 ye yükselme(upgrading) oranlarının SB, TB, SB+TG yapılanlarda sırayla %16, %7 ve %2 olduğunu belirtmişlerdir. Ahdoot et al SB, TG ve SB+TG(füzyon) biyopsi yapılıp devamında RP yapılanlarda  Gleason Grade 2 olma durumlarının (yani upgrading oranlarının) sırayla %30.2, %18.3 ve %6.7 olduğunu bildirmişlerdir(31). Bu sonuçlardan da görüldüğü gibi ilk teşhiste füzyon biyopsi yapılanlarda biyopsi-RP histopatoloji uyumu diğer biyopsi tekniklerine göre belirgin olarak daha yüksektir.

Pre-op mpMRI tümör volümü-RP tümör volümü

-Birçok araştırmada prostat için mpMRI’da tümör volümünün histopatolojik incelemedeki tümör volümüne göre daha düşük çıktığı görülmüştür. Lokalize prostat kanserlilerde tümör volümünün hastanın prognozundaki önemi tartışmalıdır,  RP’ye ait bazı patoloji raporlarında tümör volümü belirtilmemektedir. Tümör volümünün doğru tahmini fokal terapi için oldukça  önemlidir.  Eğer tümörün çapı mpMRI’da düşük olarak değerlendirilmişse tümörün tam ablasyonu sağlanamamış olacaktır.  Lokalize Pca’lerinde mpMRI ile tümör çapının belirlenmesinde çelişkili sonuçlar vardır; bazı çalışmalarda mpMRI’nın patolojik tümör çapına göre daha yüksek sonuçlar bildirilmiştir (4,128,129), bazı çalışmalarda olduğu gibi  genelde  mpMRI’da belirtilen tümör volümü RP’de ölçülen tümör volümüne göre  daha düşük sonuçlar  göstermekte ve bazı tümör odakları da mpMRI’da gösterilememektedir (34,130,131).

-RP yapılan 84 hastada RP’den önce multiparametrik MRI  ile  kanser odağı ve kanser volümü tespit edildikten sonra RP’de çıkan spesmendeki kanser odaklarının ve volümünün karşılaştırılmasında; mpMRI’ın RP histopatolojsinde tespit edilen klinik önemli 99 tümör odağından 16 sını tespit edemediği ve bu tespit edemediği 16 tümör odağından 9 unda tümörün 0.2cc den büyük olduğu,mpMRI iledüşük volüm tahmini yapılan vakaların RP’de gerçek tümör volümü 0.5cc den düşük foküslerde anlamlı derecede daha fazla olduğu bildirilmiştir(1). Bu çalışmada ve başka çalışmalarda DCE-MRI(dynamic contrast enhanced MRI) ile belirlenen tümör volümü ile gerçek tümör volümü arasında korelasyon olmadığı bildirilmiştir(1,2).T2 weighted ve DW-MRI(diffusion weighted MRI) ile DCE-MRI performans yönünden karşılaştırıldığında DCMRI ın daha düşük performans gösterdiği bildirilmiştir(2). Daha önceki çalışmalarda da T2W-mpMRI ile belirlenen tümör volümü ile patolojik tümör volümünün çok zayıf korelasyon gösterdiği bildirilmiştir(3,4).Priester et al iki ayrı çalışmada mpMRI’nın gerçek tümör volümünü daha düşük gösterdiğini belirtmişlerdir(34,35).

– Tschirdewahn et al sadece mpMRI hedeflenmiş biyopsi, sadece TRUS sistematik biyopsi ve hedeflenmiş biyopsi + sistematik biyopside (füzyon biyopsi) karşılaşılan olumsuzluklara karşın yeni bir biyopsi tekniği olarak “targeted saturation biopsy” önermişlerdir.Bu teknikte mpMRI ile şüpheli bölgeden ve yakın sahasından (ROIs bölgeler) çok sayıda biyopsi örneği almak  önerilmektedir(32). The Prostate Imaging Raporting and Data System komitesi (PI-RADS® committee)  de aynı öneriyi yapmışlardır(20). Yani sadece mpMRI hedeflenmiş biyopsi, füzyon biyopsi ve TRUS sistematik biyopsiden farklı olarak “ROIs” bölgelerden ve lezyonun yakın çevresinden çok sayıda biyopsi alınması (bu işleme “regional targeted biopsy, RTB denmektedir) önerilmiştir.Raman et al nın retrospektif çalışmasında csPca teşhisi açısından sistematik biyopsi, mpMRI hedeflenmiş biyopsi, füzyon biyopsi, mpMRI’da şüpheli bölgeler ve 2cm lik çevresinden alınan birden fazla biyopsi (“regional targeted biopsy, RTB) sonuçları karşılaştırılmaktadır. Füzyon biyopsi ile RTB biyopsinin csPca tespit edebilme oranlarının benzer olduğu, RTB biyopsi le füzyon biyopsiye göre alınan core sayısının %22.1 az olduğu (hasta başına ortalama 3.8 core daha az alma avantajlı), grade yükselmesi açısından füzyon biyopsi sonuçlarıyla RTB biyopsi sonuçlarının benzer olduğu bildirilmiştir(33). Bu sonuçlara dayanarak Raman et al mpMRI’da şüpheli bölge ve 2 cm lik çevresini içine alan sahadan biyopsiler yapmanın füzyon biyopsi sonuçlarına eşdeğer csPca tespit edebildiğini belirtmişlerdir.

–Biyopsilerde tümöral odakları kaçırmama açısından transizyonal zondan (TZ) da ilave biyopsi almanın yararı olup olmadığı tartışmalıdır.  Transizyonal zondan prostat kanseri gelişmesi oranı düşüktür. RP’de transizyonal zondan gelişen Pca’lerinin periferal zondan gelişenlere göre daha iyi onkolojik sonuçlar gösterdiği belirtilmektedir. Biyopsi core sayısı arttıkça komplikasyon riski de artacaktır, TZ’dan alınan biyopsiler hematüriye ve işeme zorluğu problemlerine yol açabilecektir, bu sebeplerle  TZ’dan ilave biyopsiler almanın yararı tartışmalıdır.

– mpMRI/TRUS füzyon biyopsinin klinik önemli kanserleri  kaçırma oranı hakkında değişik oranlar belirtilmektedir; Le et al füzyon biyopsinin klinik önemli kanserleri %17 oranında kaçırdığını bildirmişlerdir(6). Siddique et al ve Rastinehad et al mpMRI/TRUS füzyon biyopsinin klinik önemli kanserleri %5 oranında kaçırdığını bildirmişlerdir(7,8).

-Radtke et al nın mpMRI hedeflenmiş biyopsi  ve mpMRI/TRUS füzyon biyopsinin index tümörü belirleyebilme oranlarını ve bunun sonuçlarının RP spesmeninin sonuçları ile  korelasyonunu araştıran çalışmalarında; 2012-2014 döneminde 755 hastaya mpMRI yapıldığı ve bunu takiben mpMRI/füzyon biyopsi yapıldığı, Pca tespit edilen 489 hastadan 120 sine RP yapıldığı belirtilmektedir. İndex lezyon  “ekstraprostatik yayılımı olan lezyon, en yüksek GS’lu lezyon, GS’u aynı ise en geniş volümlü lezyon” olarak tanımlanmıştır. RP histopatolojisine göre   120 index lezyonun 107 sinin klinik önemli(%89) olduğu,  mpMRI hedflenmiş biyopsi ile 120 index lezyonun 110 unun(%92) tespit edildiği, mpMRI/TRUS  füzyon biyopsi ile 120 index lezyonun 96 sının(%80) tespit edildiği, satürasyon biyopsisi ile de 120 index lezyonun 110 unun(%92 tespit edilebildiği), mpMRI ile biyopsi sonuçlarıyla RP patoloji sonuçlarının yüksek korelasyon  gösterdiği bildirilmiştir(9).

-Delongchamps et al  RP yapılan 125 hastada RP spesmeninin incelenmesinde 230 tümör foküsü tespit edildiğini, bunlardan 137 sinin(%60) klinik önemli (csPca)  kanser (GS 3+ 3 den daha yüksek grade’li kanser yada tümör volümü 0.5cc den yüksek kanser) olduğunu  ve bunlara  111 hastada (%89) rastlandığını , mpMRI görüntülemede  14 ü significant olmak üzere 95 tümör foküsünün görüntülenemediğini, mpMRI/TRUS füzyon biyopsi ile  significant kanserlerin sadece %4 ünün kaçırıldığını  bildirmişlerdir(10).

-Pooli et al nın “lokalize prostat kanserinde patolojik tümör çapı versus  mpMRI ile tespit edilen tümör çapının  karşılaştırılması ve  patolojik tümör çapının preoperatif prediktörlerini” belirlemek amacıyla yaptıkları çalışmalarında; 2010-2018 döneminde 441 hastaya ait 461 lezyonun değerlendirildiği, tüm gurupta  radyolojik ortalama tümör çapının (RTS) ve ortalama patolojik tümör çapının (PTS) sırayla 1.6 cm ve 2.4 cm olduğu(s), bu sonuca göre RTS’nın PTS’na göre  ortalama 0.8 cm daha küçük tahmin edildiği (underestimated), 

-patolojik tümör çapının  GG 5 tümörlerde  GG 1 tümörlere  göre daha yüksek olduğu ve GG 5 tümörlerde  GG 4 tümörlere göre daha yüksek olduğu(s), bundan başka PTS’nın PSAD artışına paralel artış gösterdiği, GG 5 tümörlerde “underestimation” nın daha düşük olduğu, bu sonuçlara göre “fokal tedavi” düşünülen ve RTS’ı düşük tümörlerde, daha düşük PI-RADS skoru olanlarda  “ablasyon marjininin” daha geniş tutulması gerektiği bildirilmiştir(132).  mpMRI değerlendirmelerinde radyologlar arasında değerlendirme farklılığı olabileceği, değerlendirmede radyoloğun tecrübesinin önemli olduğu kabul edilmektedir.

mpMRI/transrektal ultrason füzyon biyopsinin prostat volümüne göre klinik önemli kanserleri tespit oranı

-Prostat biyopsilerinde mpMRI kullanımının 3 temel avantajı  vardır; klinik önemli kanserleri TRUS sistematik biyopsiye göre kaçırma oranının daha düşük olması, TRUS biyopsi ile tespiti zor olan anterior zon kanserlerini daha yüksek oranda tespit edilebilmesi, klinik önemsiz kanserlerin daha az oranda tespit edilmesidir. mpMRI rehberliğinde biyopside de kaçırılan klinik önemli kanserler olabilmektedir, ki bunların bir kısmı TRUS sistematik biyopside tespit edilmektedir. Nitekim mpMRI da şüpheli lezyon görülmeyen kişilerin %20 sinde standart TRUS biyopsi ile klinik önemli kanser tespit edildiği belirtilmektedir(16).

-Daha önce biyopsi olmamış 232 hastada mpMRI/Ultrason füzyon biyopsi(12 +2 core) çalışmasında; ortalama PV ün 40ml ve  tüm gurupta Pca teşhis oranının %61.6 olduğu, tüm gurupta klinik önemli Pca oranının %44 olduğu, mpMRI/Ultrason füzyon biyopsinin klinik önemli kanserleri teşhis oranının PV ün 30 ml az, 30-38.5 ml, 38.5-55 ml, 55-160 ml olan  hastalarda sırayla %77, %61, %47 ve %34(p=0.001) olduğu bildirilmiştir(5). Bu sonuçlardan da görüldüğü gibi prostat volümü küçük olanlarda csPca tespit oranı daha yüksek bulunmuştur. 

-mpMRI/TRUS füzyon biyopside benign sonuç gelen fakat yükselen PSA sebebiyle Pca şüphesi devam eden hastalarda bir süre sonra tekrar yapılan mpMRI/TRUS füzyon biyopsi çalışmasında; mpMRI’da  lezyon çapının artmasının tekrar biyopside Pca tespit edilmesinde anlamlı derecede(p=0.02) prediktör olduğu, PSA artışının ve mpMRI da şüphe skorunun  anlamlılık taşımadığı bildirilmiştir(11).

-Daha önce hiç biyopsi yapılmamış ve  biyopsi öngörülen 223 hastadan 141 hastaya  ait füzyon biyopsi sonuçlarında mpMRI da kaçırılan ve TRUS biyopside tespit edilen klinik önemli kanserlerin en çok apeks bölgesinde ve dorso-lateral bölgede olduğu, TRUS biyopside kaçırılan csPca’lerinin çoğunun da anterior segmentte  olduğu bildirilmiştir(17). Başka bir araştırmada da mpMRI’de multipl PI-RADS lezyon varlığının füzyon biyopside klinik önemli kanser tespiti ile anlamlı ilişki göstermediği bildirilmiştir(18).

-Diğer bir araştırmada da mpMRI/füzyon biyopsinin tespit edemeyip standart TRUS biyopsinin  yüksek grade’li kanser  tespit etmesinin prediktörlerinin, yani mpMRI füzyon biyopsinin yüksek grade’li hastalığı kaçırmasının prediktörlerinin biyopsi öncesi  daha düşük PSA seviyesi(p<0.001), mpMRI’de prostat volümünün daha yüksek bulunması(p<0.001) ve mpMRI/füzyon biyopside biyopsi core sayısının daha düşük olması(p=0.001) faktörleri olduğu belirtilmiştir(19).

-Padhani et al (20) Pca teşhis oranlarının PI-RADS 3 lezyonlarda %12-33, PI-RADS 4 lezyonlarda %22-71 ve PI-RADS 5 lezyonlarda da %67-91 arasında değiştiğini, bir radyolog tarafından  PI-RADS 2 lezyon olarak  okunanlarda  klinik önemli kanser oranını %34 bulunurken bir başka radyoloğun değerlendirmesinde PI-RADS 5 olarak değerlendirildiğini ve klinik önemli kanser oranının %40 bulunduğunu, yani radyologlar arasında değerlendirme farklılıklarının olduğunu,

-standartlara, sertifikasyona ya da akreditasyona acil ihtiyaç olduğunu, bu standartlara uygun olmayan merkezlerde faydalı yerine zararlı sonuçlar çıkabileceğini, en çok değerlendirme hatasının PI-RADS 3 lezyonlarda olduğunu, PROMIS  çalışmasında(21) mpMRI nın GS ≥ 3+4 vakalar için negatif prediktif değerinin(NPV) %76 olarak bildirildiğini, bunun anlamının 4 vakadan birinde mpMRI da negatif bulgu olduğunu  ve kaçırıldığını,

-sonuçta normal mpMRI bulgusunun değeri ile ilgili olarak çok dikkatli olunması gerektiğini, bu sebeple sadece görüntülerle değil hasta hakkında klinik muayenelerin ve biomarker’ların birlikte değerlendirilmesinin daha yararlı olacağını  bildirilmişlerdir. 

Lokalize prostat kanserli hastalarda kanser foküsleri baz alınarak  “pre-op mpMRI’da belirlenen kanser foküslerinin radikal prostatektomi histopatolojisindeki kanser foküsleri ile karşılaştırılması”

-Prostat spesmeninin tümünün histopatolojik incelenmesi (whole-mounted histopatoloji) sonucunda   mpMRI biyopsi örnekleme hataları minimize edilebilecektir. Bir anlamda tüm spesmenin histopatolojik incelenmesiyle lezyon bazlı histopatolojik bulguların bu lezyonlara ait mpMRI bulgularıyla karşılaştırılması kastedilmektedir. Şimdiye kadar konuyla ilgili yapılan hemen tüm çalışmalarda mpMRI’nın hasta bazlı sonuçları bildirilmektedir, lezyon bazlı sonuçlara ait bilgiler yeterli bulunmamaktadır.

– Lokalize prostat kanserli hastalarda radikal prostatektomi spesmeninin tümünün histopatolojik incelemesi yapılıp pre-op mpMRI kanser foküsleri baz alınarak yapılan karşılaştırılması çalışmasında; 2010-2018 döneminde 588 hastaya RP gerçekleştirildiği, pre-op mpMRI’da  şüpheli foküslerin  şüphe derecesinin PI-RADS v2 kriterlerine göre ≥3 olanların pozitif bulgu olarak kabul edildiği,

-tüm spesmenin histopatolojisinde 588 hastada 1213 Pca odağı tespit edildiği, bunlardan 420 hastada mpMRI’da 685 şüpheli bölge (radyografik ROI)  tespit edildiği (bir anlamda pre-op mpMRI ile bazı kanser foküslerinin tespit edilemediği), 

-tüm ROI lezyonlarının %75 nin, index lezyonların %81 nin ve non-index lezyonların %58 nin pre-op mpMRI’da yüksek şüphe derecesi(PI-RADS 4-5) taşıdığı (yani index lezyonların büyük çoğunluğu mpMRI’da yüksek şüphe derecesinde bulunduğu ve index olmayan lezyonların yarıdan fazlasında da yüksek şüphe derecesi tespit edildiği) ,

-RP’nin histopatolojik incelemesinde 74 hastada(%13) GS 6, 442 hastada(%75) GS 7, 72 hastada(%12) GS 8-10 bulunduğu (yani RP histopatolojisinde hastaların %13 nün düşük GS’lu olduğu), 188 hastada(%32) Pca’nin organa sınırlı olmadığı, 372 hastada(%63) kanserin multifokal olduğu ve hasta başına ortalama 2.7 kanser odağı var olduğu, ortalama tümör çapının index lezyonlarda 2.0 cm ve nonindex lezyonlarda 1.4 cm olduğu, index lezyonlarda ve non index lezyonlarda GS 6 durumunun %13 vs %76(p<0.00001) olduğu (yani index olmayan lezyonların büyük çoğunluğunun çapının index lezyonların çapından daha düşük olduğu ve nonindex lezyonların büyük çoğunluğunun GS 6 olduğu),

-mpMRI’nın RP’de tespit edilen 1213 patolojik lezyondan 541 ni tespit edebildiği, buna göre sensitivitenin %45 ve PPV(pozitif prediktif değer) nin %81 olduğu,

-daha geniş çaplı, daha yüksek grade’li, index olan ve soliter olan lezyonların mpMRI’da daha yüksek oranda tespit edildiği,

-spesifik olarak mpMRI ile  “çapı 1-5 mm, 6-10 mm, 11-20 mm ve 20 mmden büyük tümörlerin”  sırayla %10, %19, %54 ve %78 oranlarında  tespit edilebildiği,

-multifokal kanserli hastalarda soliter odaklı kanseri olanlara göre index lezyonda kanser tespitinin anlamlı derecede daha düşük olduğu(%66 vs %80, p<0.0001),

–mpMRI’nın kaçırdığı  soliter tümörlerin %74 nün, kaçırdığı multifokal tümörlerin %31 nin klinik önemli Pca olduğu, 

-çok değişkenli analizlerde “herhangi bir kanserin daha küçük çapta olmasının, daha düşük PSAD’li olmasının, GS≤3+4 olmasının, nonindex olmasının ve multifokal kansere ait bir odak olmasının”  mpMRI’da kaçırma riskini  yükselttiği,

-klinik önemli kanserlerin  mpMRI’da kaçırma riskinin “lezyonun daha küçük çapta olması, nonindex özellikte olması ve multifokal bir kanserde olması halinde”  arttığı,

-mpMRI’da klinik önemli kanseri tespit açısından GS’nun anlamlı olmadığı, en kesin prediktörün tümör çapı olduğu bildirilmiştir(22).

-Johnson et al bu çalışmalarında mpMRI’nın RP histopatolojik incelemesinde tespit edilen  tüm kanser odaklarının yarısından azını tespit edebildiğini, daha önceki çalışmalarındakinin aksine multifokalitenin tümör tespit oranını negatif olarak etkilediğini, mpMRI’da kaçırılan multifokal tümörlerin çoğunun klinik önemsiz olduğunu, bu sonuçlara göre aktif izlem için, fokal tedavi planlamasında sistematik biyopsinin önemli olduğunu belirtmişlerdir(22). Başka bir çalışmada mpMR’nın tüm klinik önemli kanserlerin %16 nın kaçırıldığı, hastaların %26 da en az 1 klinik önemli kanser odağının kaçırıldığı belirtilmiştir(23).

-RP spesmenlerinin pre-op mpMRI bulguları ile karşılaştırılması sonucunda mpMRI’da gözden kaçan prostat kanserlerinin özelliklerinin  araştırıldığı çalışmada da; mpMRI’da en sık gözden kaçan Pca’lerinin GS 3+3 (indolent) Pca’leri olduğu belirtilmektedir(36). “The Prostate MR Imaging Study (PROMIS)” çalışmasında; mpMRI’da gözden kaçan tümörlerin genellikle daha düşük grade’li ve core’daki maksimum kanserli doku uzunluğu 3 mm den kısa olan tümörler olduğu, mpMRI’da görülemeyen(gözden kaçan) tümörlerde PSAD’nin mpMRI’da görülebilenlerdekine göre daha düşük (p<0.0001) olduğu, sonuçta mpMRI’da gözden kaçan Pca’lerinin kanser tespit edilenlere göre daha düşük grade’li ve daha kısa kanser uzunluklu core’u olan vakalar olduğu bildirilmiştir(37).

-mpMRI’da tespit edilemeyen tümörlerin mpMRI’da tespit edilenlere göre prognoz yönünden daha iyi (favorable) oldukları(38), bunun sebebinin mpMRI’da görülebilen tümörlerde daha agressiv “moleküler yapıların ve daha agressiv tümör bölgesi yapıların”  var olmasından kaynaklanabileceği belirtilmektedir(39). Histopatolojik verilere göre mpMRI’da tümörün görülememesinin (yada gözden kaçmasının) sellüler kayıptan ve tümörün vasküler yapısından kaynaklanabileceği, böylece o bölgenin (tümörlü bölgenin) stromaya benzemesinden kaynaklanabileceği  belirtilmektedir(40-42).  Bu kanaati doğrulayan bulgular ductal ve cribriform Pca’lerinde görülmektedir; bu tip Pca’lerinin MRI’de teşhisi kolay olmamaktadır, bir başka ifadeyle ductal ve cribriform Pca’leri mpMRI ile daha az teşhis edilebilmektedirler(43,44).

-mpMRI’da tümörlerin gözden kaçmasıyla  ilgili bir sebep de mpMRI’ı değerlendiren radyologların görüş farklılığı olabilmektedir. PROMIS çalışmasında randomize seçilmiş 132 mpMRI değerlendirmesinde pozitif yada negatif sonuçta radyolog uyumunun %80.3 olduğu belirtilmiştir(45). 

-mpMRI ile hedeflenmiş biyopside csPca’lerinin kaçırmanın diğer  sebepleri “hedeflenmiş biyopsinin tam yerinden alınamaması yada lezyonun görünür olmamasından (invisible lesion)”  kaynaklanmış olabilmektedir. Bu sebeplerin dışında hastaya ait faktörlerden de kaynaklanabileceği; örneğin hastanın PI-RADS skoru, index lezyonun çapı, prostat volümü gibi faktörlerin rolü olabileceği belirtilmektedir ( 19).  Williams et al analizlerinde “daha düşük PI-RADS skorunun  mpMRI hedeflenmiş biyopside csPca’ni kaçırmanın anlamlı derecede prediktör olduğunu belirtmektedirler(46). Coker et al araştırmalarında mpMRI ile hedeflenmiş biyopside kaçırılmış Pca’lerinde kaçırılma sebeplerinin %42 hedeflenme hatasından kaynaklandığını  belirtmişlerdir(47).

– Lee et al mpMRI ile tespit edilen tümörlerin RP sonuçları ile korelasyonu çalışmalarında multifokal tümörlerde soliter tümörlere göre yüksek grade’lileri kaçırmanın daha sık olduğunu belirtmişlerdir(48). Bu kaçırılan tümörlerin çoğu index olmayan tümörlerdir. Gleason grade 4 tümörler heterojen bir guruptur. Bunlar içinde cribriform olanlar daha agressiv seyirlidirler, cribriform yapıdaki tümörlerin kribriform olmayanlara göre daha az visible  oldukları, mpMRI nın 0.5 cm den küçük tümör foküslerini kaçırabildiği, cribriform tümörlerin sistematik biyopside daha sıklıkla tespit edilebildiği bildirilmiştir(94). 

mpMRI’da visible versus nonvisible lezyonların radikal prostatektomi sonuçlarına etkisi

– mpMRI’da lezyonların görünümü “visible olanlar, nonvisible olanlar ve belirsiz yada şüpheli (equivocal )olanlar” olarak kategorize edilmektedir. Çalışmalarda visible lezyonlar “pozitif görüntü”, nonvisible lezyonlar da “negatif görüntü” olarak da adlandırılmaktadır.  Genel olarak ilk değerlendirmede visible lezyonu olanlarda  RP sonrası unfavorable hastalık ihtimalinin  nonvisible  mpMRI bulgusu olanlara göre  daha yüksek olduğu görülmüştür.

-Deniffel et al nın  çalışmalarında “mpMRI’da visible lezyonu olan ve biyopsi sonucu Gleason Grade Gurup 1 bulunan hastalarda lezyonun visible olmasının negatif  bir prognostik faktör olup olmadığını” araştırdıkları çalışmalarında; bazalda  visible lezyonu olanlarda  RP sonrası unfavorable hastalık ihtimalinin vs bazalde negatif    mpMRI bulgusu olanlara göre  (visible lezyonu olmayanlara göre) anlamlı derecede daha yüksek olduğu(s) bildirilmiştir(100). Deniffel et al bazalde mpMRI’da pozitif görüntüsü olan GGG 1 hastalarda   visible lezyonu olmayan GGG 1 hastalara göre definitif tedavi gereksinme riskinin 1.93 kat daha yüksek olduğunu, takip biyopsilerinde upgrading olma riskinin 2.03 kat daha yüksek olduğunu, RP’de unfavorable hastalık olma riskinin de 4.45 kat daha yüksek olduğunu belirtmektedirler(100).

-Schoots et al nın sistematik review araştırmasında da “AS’deki hastalardan mpMRI’da pozitif görüntüsü (visible) olanlarda RP’de upgrading olma ihtimalinin pozitif görüntüsü olmayanlara (nonvisible) göre daha yüksek olduğu, ancak evre yükselmesi (upstaging) olma ihtimali yönünden anlamlı fark olmadığı” bildirilmiştir(101). Öte yandan mpMRI’da visible lezyon var olmasının  hemen aktif tedavi (RP veya RT) gerektirmediği ileri sürülmektedir. Deniffel et al nın çalışmasına (100) Dall’Era MA tarafından yapılan editoryal yorumda (102) “mpMRI’da visible daha yüksek PI-RADS lezyonu olanlara  hemen tedavi gerektiği düşüncesine kapılınmaması gerektiği, bunlar AS’e alındığında daha yakın, daha dikkatli  takip yapılmasının doğru yaklaşım olacağı” belirtilmektedir.

-Stoiner et al RP öncesi mpMRI sonuçları var olan  GG 2 orta risk gurubu 1117 hastanın RP sonuçlarının değerlendirildiği çalışmalarında; mpMRI değerlendirmesinin “negatif(visible lezyon yok), equivocal(belirsiz yada şüpheli), pozitif(visible lezyon var)” olarak yapıldığını, PI-RADS 1-2 nin negatif, PI-RADS 3 ün equivocal, PI-RADS 4-5 de pozitif olarak kabul edildiğini, kötü patolojik sonuç kriterlerinin RP’de “GS’lamasında primer  grade’in  4 olması,  herhangi bir Gleason grade’nin  5 olması olarak , organa sınırlı olmayan hastalık olmasını SVI(seminal vezikül invazyonu), EPE (ekstra prostatik yayılım), LNI (lenf nodu invazyonu) var olması ” olarak kabul edildiğini,

-RP sonucunda %35 hastada kötü patolojik göstergelere rastlandığını ve %11 upgrading görüldüğünü, ortalama 2.2 yıllık takipte RP’den sonra 89 hastada BCR görüldüğünü,

-pre-op mpMRI’da pozitif görüntü varlığıyla RP’de kötü patolojik göstergeye rastlanması arasında anlamlı derecede ilişki görüldüğünü(s), mpMRI’da pozitif görüntü ile Gleason Grade gurup 3 e yükselme (upgrading) arasında anlamlı ilişki bulunduğunu, anlamlı derecede olmasa da mpMRI’da pozitif görüntü ile BCR arasında ilişki bulunduğunu(p=0.075) bildirmişlerdir(103).  Stoiner et al değerlendirmelerinde pozitif mpMRI bulgusu olan tüm GG2 hastaların doğrudan tedaviye yönlendirilmesi gerektiği anlamına gelmediğini ancak potansiyel olarak artmış risk taşıdıklarını, mpMRI bulgusu equivocal hastalarla mpMRI bulgusu pozitif olanların karşılaştırılmasında pozitif bulgu olanların 2 kat artmış kötü patolojik göstergeler ve 4 kat artmış upgrading riski taşıdıklarını  belirtmişlerdir(103).

-Biyopsi bulgularına göre Gleason Grade gurup 2 (GG 2)  olan vakaların %30-%44 nün RP’de daha agressiv kanser özelliklerini taşıdıklarıbelirtilmiştir(104,105). Bu sonuçlar biyopsiye göre GG2 olarak değerlendirilen hastalarda AS kararı verilmeden önce iyi değerlendirmek gerektiğini  göstermektedir.Düşük risk ve çok düşük gurubunda olup RP yapılanlarda da pre-op mpMRI’da pozitif bulgu varsa final patolojide grade yükselmesi riskinin iki kat artmış olduğu bildirilmiştir(101,106). Faiena et al da mpMRI’da PI-RADS 5 lezyonu olan GG 2 hastalarda görülebilir lezyonu olmayanlara göre kötü patolojik göstergeler riskinin 10 kat artmış olduğunu bildirmişlerdir(107).  

Pre-op PSMA PET/CT bulgularının klinik önemi

-PSMA PET/CT pre-op evrede “mpMRI/TRUS füzyon biyopsi sonucuna göre özellikle radikal tedaviler (RP veya RT) düşünülen hastalara yada fokal tedavi planlanan hastalara, radikal tedavilerden sonra biyokimyasal nüks (BCR) gelişen hastalara, metastatik olduğu düşünülen  hastalara ve şart olmamakla birlikte bazen aktif izleme alınacak hastalara” yapılır.

Genel konsensus olarak pre-op safhada gerçekleştirilen PSMA PET/CT sonuçlarına göre prostat içindeki lezyon yada lezyonların değerlendirilmesi, bunların prostat dışındaki sahalara geçip geçmediğinin değerlendirilmesi yapılır yani kanserin organa sınırlı olup olmadığını anlamak için yapılır. Pre-op PSMA PET/CT sonuçları mpMRI sonuçlarından ve konvansiyonal görüntülemelerin sonuçlarından  daha güvenilir sonuçlar vermektedir, yani PSMA PET/CT’nin radikal prostatektomi sonuçlarıyla uyumu diğer görüntüleme gereçlerinin sonuçlarından daha yüksek oranda olmaktadır. Birçok zaman PSMA PET/CT sonuçları göz önüne alınarak tedavi planı yada stratejisi değişebilmektedir. Diğer görüntüleme gereçlerinde olduğu gibi bazen PSMA PET/CT sonuçları da yalancı pozitiflik (false positive) yada yalancı negatiflik (false negative) gösterebilmektedir. Birçok araştırmada mpMRI ve PSMA PET/CT’nin birlikte kullanımıyla yalancı pozitiflik yada yalancı negatiflik oranlarının minimale indiği belirtilmektedir. Bu başlık altında PSMA pozitifliğini etkileyen faktörler incelenecektir.

-Prospektif, retrospektif birçok çalışmayı kapsayan,  tedavi öncesi evrelemeyi ve tedavi sonrası nüksü  araştırmak  amacıyla 1309 Pca’lide  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin  sensitivite ve spesivitesini, pozitif ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ninprediktörlerini araştıranreview çalışmalarda; primer evrelemede ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT pozitifliğinin %40 ve biyokimyasal nüks(BCR) gösterenlerde de %76 olduğu, BCR’de PSA değeri yükseldikçe PSMA pozitifliğinin arttığı, PSADT daha kısa olma durumunda pozitifliğin arttığı, hasta bazında sensitivite ve spesivitenin %86 ve %86 olduğu, lezyon bazında sensitivite ve spesivitenin ise %80 ve %97 olduğu bildirilmiştir(12,15).

-Yüksek risk gurubu  Pca’lilerde lenf nodu (LN)  metastazını araştırmak amacıyla Ga 68(⁶⁸ Ga) PET/CT  çalışmasında; patolojik inceleme sonucunda 30 hastanın 12 sinde(%40) LN metastazına rastlandığı, toplam 608 LN’unun 53 ünde metastaz bulunduğu,  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin 4 hastada LN pozitifliğini belirleyebildiği(%33.3) ve 8 hastada false negatif sonuç verdiği(%66.7),  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin pozifliğini belirleyebildiği ve belirleyemediği LN’larının ortalama çaplarının 13.6 mm vs 4.3 mm(s) olduğu, LN metastazı açısından   ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin sensitivite, spesivite, pozitif prediktif değer, negatif prediktif değerinin sırayla %33.3, %100, %100 ve %52.9 olduğu, buna rağmen prostat içindeki tümör odağını hastaların %92.9 unda doğru olarak belirleyebildiği bildirilmiştir(13).

–⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin LN pozitifliğini belirlemede etkinliğinin konvansiyonal yöntemlerle (CT,MRI) karşılaştırılmasını gösteren retrospektif çalışmada; morfolojik olarak LN bazında   ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin sensitivite ve  spesivitenin  sırayla %43.9 ve %85.4 olduğu(hasta bazında sensitivite, spesivitenin ise sırayla  %65.9 ve %98.9 olduğu), konvansiyonal yöntemlerde bunların sırayla %27.3, %97.1 ve %87.6 olduğu ve bu sonuçlara göre ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin LN pozitifliğini belirlemede konvansiyonal yöntemlerden anlamlı derecede(p=0.002) üstün olduğu bildirilmiştir(14). ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin LN pozitifliğini belirlemede diğer cholin derivelerinden de (¹¹ C-cholin, ¹⁸ F-cholin) üstün olduğu, normal lenfatik dokunun ve retroperitoneal yağ dokusunun PSMA ekspresyonu göstermediği  belirtilmektedir.

Orta-yüksek risk gurubu prostat kanserlilerde pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile tespit edilen lenf nodu metastazı sonuçlarının radikal prostatektomide çıkarılan lenf nodlarının histolojik sonuçları ile karşılaştırılması

–Tüm gland histopatolojik sonuçlarına (whole-mounted histopatoloji) göre PSMA PET/CT vs  mpMRI: Tüm gland histopatolojik inceleme sonuçlarına göre  lezyonu tespit edebilme yada lezyon başına analizlerde mpMRI’nın csPca odaklarını %16-%25  oranında kaçırdığı (23), tümör volümünü anlamlı derecede daha düşük tespit ettiği bildirilmiştir(34,56). Bukavina et al en geniş lezyonu, yani index lezyonu  tespit edebilme kabiliyetleri yönünden mpMRI ve PSMA PET/CT nin benzer özellikte olduğunu (%83.1 vs %90.1, s) bildirmişlerdir(73). Donata et al benzer PSA değerleri, benzer prostat volümü (PV) ve benzer PSAD değerleri olmasına rağmen PSMA PET/CT’nin mpMRI’ya göre daha küçük tümör foküslerini anlamlı derecede (s) daha yüksek oranda tespit edebildiğini  belirtmişlerdir(56). Donata et al  bu  çalışma sonuçlarına göre ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin   hasta başına csPca teşhis oranını %13.5 oranında arttırdığını  ve lezyon sayısı olarak da %18.2 oranında arttırdığını belirtmişlerdir(56). PRIMARY çalışması sonuçlarında csPca teşhisi açısından.     ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin  mpMRI’ya göre sensitivitesinin  daha yüksek olduğu(%90 vs %83) ve negatif prediktif değerinin (NPV) daha yüksek olduğu (%80 vs %72) bildirilmiştir(59). PRIMARY çalışmasında  her iki gerecin birlikte kullanımının csPca  tespit açısından NPV’i ve sensitiviteyi arttırdığı bildirilmiştir(58,59). PRIMARY çalışmasında index prostat kanserlerinin %8 nin gerek mpMRI’da gerekse PSMA PET/CT’de teşhis edilemediği, biyopsi öncesi negatif mpMRI bulgusu ve negatif  PSMA PET/CT  bulgusu olanlarda NPV’in %91 olduğu belirtilmektedir(59). PRIMAY çalışması sonuçlarına göre

yüksek PSA sebebiyle biyopsi gerekliliği (endikasyonu)  “negatif mpMRI bulgusu ve negatif PSMA PET/CT bulgusu olanlarda” ertelenebilmekte, bir anlamda biyopsi yapılmayabilmektedir, bunların %3.1 de sonradan  csPca tespit edilmektedir(59).

-csPca teşhisinde mpMRI’da tespit edilen PI-RADS skoru csPca teşhisi açısından önemlidir;

PI-RADS sokuru yüksek olanlarda tespit edilen csPca oranı PI-RADS skoru düşük yada orta derecede olanlara göre daha yüksek orandadır. PI-RADS skoru düşük yada orta derecede olanların bir kısmında da  sonraki biyopsilerde csPca tespit edilebilmektedir. PI-RADS 2 lezyonların %28 de ve PI-RADS 3 lezyonların %47 de  sonraki biyopsilerde csPca tespit edildiği bildirilmiştir(74). Şüpheli lezyonlar SUVmax değerlerine göre analiz edildiğinde mpMRI bulgusu göz önüne alınmaksızın SUVmax  12 olanların tamamının, hem PI-RADS 4-5 olup hem de SUVmax  9 olanların  tamamının biopside csPca’li oldukları bildirilmiştir(59). Hem yüksek SUVmax değeri hem de pozitif mpMRI bulgusu olanlarda konfirmatuar biyopsiden sakınılabileceği, doğrudan definitif tedaviye geçilebileceği belirtilmektedir(73). 

-Lenf  bezlerinde tutulum olup olmadığının belirlenmesinde lenf nodlarının büyüklüğü de önem taşımaktadır. Konvansiyonal görüntüleme gereçleri olan CT ve/veya MRI’ya göre

LN metastazının evrelenmesi  lenf nodunun morfolojisi ve çapına göre yapılmakta olup kanser şüphesi  açısından  kabul edilen sınır değer 8 mm olarak belirtilmektedir(24). Halbuki Pca sebebiyle lenf ’nodu metaztazlarının %80 de LN büyüklüğünün 8 mm den küçük olduğu belirtilmiştir(60). Guideline’larda  prediktif nomogramlara göre pelvik lenf nodu metastazı riski %2-%5 den yüksek olanlara PLND önerilmektedir(25). NCCN lenf nodu nomogramı günlük pratikte %2 risk sınırını kesin kabul etmekte ve   %22.3 vakada  PLND ‘dan sakınılabileceğini belirtmektedir(26). ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT  metastatik prostat kanserini ve lenf nodu metastazını belirlemede konvansiyonal radyolojik yöntemlere göre daha üstün sonuçlar vermektedir. 

-PSMA PET/CT sonuçlarının RP histopatoloji sonuçları ile uyum yada uyumsuzluğunda etkili faktörlerden biri de “Pca’nin risk gurubu”dur. Yüksek risk gurubu hastaların yönetiminde  PSMA PET/CT’nin kullanılması yüksek oranda kabul edilirken orta risk gurubunda rolü belirsizliğini korumaktadır. Eraky et al nın “radikal prostatektomi yapılan klinik olarak orta risk gurubu lokalize prostat kanserlerinde [¹⁸ F]-DCFPyL PSMA PET/CT’nin diagnostik kesinliği ve radikal prostatektomide bu gurup hastalarda PLND’nun gerekip gerekmediği” konusunu araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; 2022-2023 döneminde RP + bilateral PLND  yapılan orta risk gurubu 189 hastanın sonuçlarını kapsadığı, tüm hastalara RP öncesi PSMA PET/CT yapıldığı ve spesmenlerin komplet olarak patolojik incelemelerinin yapıldığı, primer amacın [¹⁸ F]-DCFPyL PET/CT ile lenf nodu metastazlarını tespit etmek olduğu, sekonder amacın da PET/CT ile alınan sonuçların mpMRI sonuçları ile ve nomogramlarla (Briganti 2012, Briganti 2023, MSKCC nomogramları) karşılaştırmak olduğu, orta risk gurubunda PLND gerekip gerekmediğine karar vermek olduğu,

-[¹⁸ F]-DCFPyL PET/CT sonuçlarına göre 161 hastanın (%85) PSMA negatif ve 28 hastanın (%15) PSMA pozitif olduğu, pozitif hastalarda ortalama SUV_max değerinin 3.1 olduğu, PSMA negatif hastaların tümünde SUV_max değerinin 0 olduğu, PSMA pozitif hastalardan 4 hastada (%14) ve PSMA negatif hastalardan 1 hastada (%0.6) patolojide lenf nodu metastazı tespit edildiği, mpMRI ile pozitif lenf nodu tespit edilemediği,

-ortalama 12 aylık takiplerde PSMA-negatif hastalarda BCR-free oranının %91 olduğu versus PSMA-pozitif hastalarda da %92 olduğu (muhtemelen bu sonuç uygulanan radikal tedavinin etkinliğine bağlı olabilir), takiplerde 5 hastada (3 hasta PSMA-negatif olan ve 2 hasta PSMA-pozitif olan) lenf nodlarında nüks geliştiği, PSMA PET/CT nin sensitivite ve spesivitesinin sırayla %80 ve %87 olduğu, negatif prediktif değerin (NPV) %99 olduğu, Briganti 2012 nomogramına göre sensitivitenin mükemmel olduğu(%100) fakat düşük kesinlik(%20) gösterdiği, Briganti 2023 nomogramına göre orta derecede sensitive (%40) ve yüksek spesivite (%89) gösterdiği, MSKCC nomogramına göre de sensitivitenin %60 vs spesivitenin de %57 olduğu,

–bu sonuçlara göre orta risk gurubundaki PSMA-negatif olan 161 hastadan 160 hastaya PLND’nun yapılmayabileceği bildirilmiştir (148).

–Pre-op PSMA PET/CT’de N0M0 bulunmasının değerlendirilmesi: PSMA PET/CT nin negatif prediktif değeri (NPV) % 67.6-%80 arasında değişmekle birlikte yüksek risk gurubunda olan  RP yapılmış ve  histopatolojide pozitif LN bulunmuş hastaların %20-%33.4 de pre-op PSMA PET/CT bulgularının negatif sonuç verdiği bildirilmiştir(76,77). PSMA PET/CT false negatif sonuçlarda etkili faktörün LN’larının 4 mm küçük olması olduğu (13) ve 5 mm den küçük olması olduğu (76,78)  ileri sürülmüştür. Yani küçük lenf nodlarında PSMA PET/CT false negatif sonuçlar verebilmektedir. Tipik olarak PSMA immünhistokimyasal boyanma yoğunluğunun da metastatik Pca hücrelerinde (lenf nodu metastazlarında)  primer prostat kanseri hücrelerine göre daha düşük olduğu bildirilmiştir(79). Bu sonuç da LN metastazlarının daha düşük oranda tespit edilmesinin bir izahı olabilir. Hope et al nın çalışmalarında 277 hastaya ait 4683 LN’nun değerlendirilmesinde;  10 mm den büyük pelvik lenf nodlarında metastaz tespitinde PSMA PET/CT sensitivitesinin daha yüksek olduğu, 10 mm den küçüklerde sensitivite %29 iken vs 10 mm den büyüklerde %59 olduğu bildirilmiştir(71). Bu araştırmaların sonuçları göz önüne alınarak yüksek risk gurubu hastalardan lenf nodlarında pozitif PSMA PET/CT bulgusu olanlara PLND yapılması önerilmektedir (73,76). Bununla birlikte sonuçlar negatif PSMA PET/CT bulgusu olanlara  PLND yapılmayabileceğini yada proflaktik RT yapılmayabileceğini göstermemektedir(80).

-Meijer et al nın “lokalize prostat kanserlilerde pre-op negatif PSMA PET/CT  bulgusu olmasının  lenf nodu metastazı için prediktif önemini araştırdıkları ve pre-op negatif PSMA PET/CT bulgusu olan hangi hastalara ePLND yapılmayabileceğini araştırdıkları” retrospektif  çalışmalarında; RARP öncesi 434 hastaya PSMA PET/CT yapıldığı, tüm hastalara RARP esnasında  ePLND  yapıldığı, 434 hastanın %73.3 nün yüksek risk gurubu, %26.3 nün orta risk gurubu, %0.5 nin de düşük risk gurubu hastalar olduğu,

-PSMA PET/CT bulgularına göre 56 hastanın (%12.9) pN1 ve 378 hastanın da (%87.1) pN0 olduğu, histopatolojik incelemede ise 434 hastanın 95 de (%21.9) en az 1 adet pelvik LN invazyonu bulunduğu, 434 hastanın 339 da (%78.1) ise pelvik LN durumunun negatif bulunduğu, PSMA PET/CT pozitif lenf nodlarında ortalama en geniş çapın 5.5 mm vs negatif olanlarda ise ortalama 3.0 mm olduğu(s),

– mpMRI bulgularına göre radyolojik evre rT3 den küçük  olan orta risk gurubu 52 hastadan 51 hastada  PSMA PET/CT nin gerçek negatif bulunduğu (NPV %98.1), sonuç olarak tüm hastaların için PSMA PET/CT bulgularının ePLND’nun yerine geçemeyeceği, ancak orta risk gurubu olan mpMRI bulgularına göre klinik evre < rT3 olan hastalarda PSMA PET/CT bulguları negatif ise bunlara ePLND yapılmayabileceği bildirilmiştir(92).

– Prostat kanseri primer  evrelenmesinde ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin prospektif olarak validasyonunu araştıran çalışmada; 2017-2018 döneminde yeni teşhis edilmiş Pca’li, MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) kriterlerine göre LNM riski %10 dan yüksek olan, negatif kemik sintigrafisi bulguları olan ve bu sebeple ePLND endikasyonu olan, planlanan cerrahiden önce ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT gerçekleştirilen 103  hastanın sonuçlarında D’Amico sınıflamasına göre 11 hastanın orta riskli, 92 hastanın da yüksek riskli olduğu, PET/CT  çekiminden sonra ePLND’na kadar geçen ortalama sürenin 27 gün olduğu, tüm hastalarda primer tümörde (prostattaki tümör) radyoligan tutulumu olduğu, 6 hastada pozitif uzak metastaz bulgusu nedeniyle ePLND’nun iptal edildiği, 97 hastanın ePLND’da  total 1427 LN çıkarıldığı (hasta başına ortalama 14 adet), 41 hastaya ait 85 lenf nodunda histopatolojik olarak  lenf nodu metastazı (LNM)   tespit edildiği (%42.7), ortalama metastaz çapının 4 mm olduğu,  

-LN değerlendirilmesinde  histopatolojik olarak Pca tutulumu olan 85 lenf nodundan 18 de spesmenin belirsiz anatomik lokalizasyonu sebebiyle PET/CT-histoloji korelasyonu yapılamadığı, kalan 67 metastazlı LN’dan 26 nın  PET/CT ile tespit edilebildiği ve bu sonuca göre LN bazlı sensitivitenin %38.8 olduğu, bunlarda (PET/CT ile LNM tespit edilen 26 LN’da) ortalama çapın 7mm olduğu (histopatolojik olarak LNM tespit edilen 85 LNM’da ortalama LN çapının 4 mm olduğu yukarda belirtilmişti), PET/CT nin belirleyebildiği ve kaçırdığı lenf nodu metastazlarında ortalama çapın sırayla 7mm vs 3 mm(p=0.04) olduğu,

-PET/CT sonuçlarından sonra 13 hastada(%12.6) tedavi planının değiştiği, 97 hastanın 33 de  per-op yada post-op komplikasyon geliştiği bildirilmiştir(61). Van Kalmthout et al bu prospektif validasyon çalışmalarının sonucunda ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT nin LNM araştırmasında yüksek spesivite fakat orta derecede sensitivite gösterdiğini bu sebeple ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT nin negatif bulgu verdiği vakalarda LNM’nın olmadığı anlamına gelmeyeceğini belirtmektedirler(61).266 ve 206 hastayı kapsayan,  ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT ile histopatolojiyi karşılaştıran iki reiew ve retrospektif araştırmada yüksek sensitivite sebebiyle PET/CT nin  ilk evrelemeye ilave yararı olabileceği ancak doğru değerlendirmede ePLND’nun yerini alamayacağı belirtilmiştir(27,62).

– Macek P and Thalmann G nın “pre-op PSMA PET/CT yapılmış hastalarda radikal prostatektomide ePLND yapılacak optimal (en uygun) hastaların belirlenmesi” konusundaki yorumlarında (151); EAU’nun 2024 update Pca guideline’da (152) bu konuda değişiklik olduğu, önceden orta-yüksek riskli prostat kanserlilere PLND önerilirken şimdi  yüksek riskli prostat kanserlilere ve/veya lokal-ileri klinik olarak cN0 hastalara PLND’nun yararlı olduğu (bunların PLND için optimal adaylar olduğu) belirtilmiştir. Bu değişiklik PSMA PET/CT görüntülemelere göre yapılmıştır.

-Orta-yüksek risk gurubunda olan 208 hastada yapılan retrospektif araştırmada; 208 hastanın  tümüne girişim öncesi ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT yapıldığı ve sonrasında RP ile birlikte PLND yapıldığı, ortalama GS’nun 4+5 ve ortalama ISUP skorunun 5  olduğu,  123 hastanın yüksek ve 85 hastanın orta risk gurubunda olduğu, sadece 1 hastanın biyopside düşük grade’li kanserli fakat PSA değerinin 20 ng/ml den yüksek olduğu,

-histolojik olarak malign LN’larında ortalama uzun çapın 4.8 mm olduğu,  hem histolojide hem de PSMA’da pozitif bulunan LN’ların ortalama uzun çapının 6.8 mm olduğu, histolojik olarak pozitif olan ve uzun çapı 5 mm den küçük olan LN’larının sadece %14.6 sının pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT de LN’da  pozitif görüntü verdiği,

-sonuçlar hasta bazında  değerlendirildiğinde 177 hastanın pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de negatif görüntü verdiği ve bunlardan 34 hastada  histolojik olarak LN’da pozitif bulgu tespit edildiği, buna göre NPV’nin %80.8 olduğu, pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de LN’da pozitif görüntü veren 31 hastanın 21 de histolojik olarak pozitif bulgu tespit edildiği (yani PSMA PET/CT’de pozitif görüntü verdiği halde 10 hastada histopatolojide pozitif sonuç çıkmadığı) ve  buna göre PPV’nin %67.7 olduğu,

-histolojik olarak LN metastazı tespit edilen 55 hastanın 21 inde pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de pozitif görüntü tespit edildiği, buna göre hasta baz alındığında sensitivitenin %38.2 olduğu, histolojik olarak negatif LN’lu 153 hastanın 143 nü ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin öngörebildiği ve hasta baz alınarak spesivitesinin %93.5 olduğu,

-sonuçlar LN baz alınarak değerlendirildiğinde 2960 LN’nun histolojik olarak 172 sinin malign olduğu ve ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de bunların 42 sinin pozitif olarak tespit edilebildiği ve buna göre LN başına sensitivitesinin %24.4 olduğu, histolojik olarak negatif olan 2788 LN’nun 2764 nün ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de negatif görüntü verdiği ve buna göre LN başına spesivitenin %99.5, NPV’nun %75 olduğu,

-sonuçlar risk guruplarına göre değerlendirildiğinde; orta risk gurubunda(ISUP 2-3) hasta baz alınarak sensitivitenin %54.5 vs yüksek risk gurubunda (ISUP 4-5) %34.1 olduğu,

-sonuç olarak negatif  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT bulgusu olan orta-yüksek risk gurubu hastaların %80 de gereksiz PLND’dan sakınılabileceği, ancak LN baz alınarak yapılan değerlendirmede histolojik olarak pozitif olan LN’da sensitivitenin düşük olduğu, PLN evrelemesinde PLND’nun altın standart olduğu bildirilmiştir(27). Yaxley et al nın çalışmasında da belirtildiği gibi uzun çapı 5mm den küçük olan metastatik LN’larında  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nın sensitivitesinin düşüklüğü dikkat çekicidir.

-Pca için  pre-op  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT yapılsa bile, gerekse PLND extended olarak yapılsa bile metastatik  lenf nodları tam tespit edilememekte ve sonradan biyokimyasal ve/veya  klinik nüks gelişebilmektedir.  Hele orta-yüksek risk gurubu hastalarda  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT dahil tüm tetkik yöntemleri sonucuna dayanarak PLND’dan sakınmak doğru olmasa gerekir, altın standardın PLND olduğu unutulmamalıdır.  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT sonuçlarından yüksek oranda yararlanılan  hasta gurupları pre-op orta-yüksek riskli hastalar  ve  post-op nüks gelişen hastalardır. Pre-op PSMA PET/CT sonucuna göre tedavi planı değişebilmektedir. %25 i primer Pca’li total 431 hastada yapılan prospektif  araştırmada ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT taraması sonucunda %21 i primer hastalarda olmak üzere tüm hasta gurubunun %51 de tedavi planının değiştiği belirtilmiştir(28).

-İntraprostatik lezyonlar (prostat içindeki tümör şüpheli odaklar) PSMA-PET/CT  ile mpMRI’ya göre daha yüksek oranda tespit edilmektedir.  mpMRI ile biyopsi sonuçlarının ameliyatta çıkarılan  prostat glandının tümünün patolojik sonuçları ile karşılaştırılmasında index lezyonun mpMRI biyopsilerde ortalama %20 oranında kaçırılabildiği(48), klinik önemli Pca’lerinin de (csPca) %30 oranında kaçırılabildiği bildirilmiştir(23,48). Daha önce yapılan birçok çalışmada PSMA-PET/CT’nin intraprostatik lezyonları mpMRI’e göre daha yüksek sensitivitede tespit edebildiği (%74-%92 vs %53-%73) bildirilmiştir((49-53). Kalapara et al biyopside csPCa  tespitinde mpMRI ve ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin birlikte kullanımının  RP histopatolojik sonucu için yüksek sensitivite ve yüksek negatif prediktif değer sağladığını bildirmişlerdir(55). Retrospektiv çalışmalara göre pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT yapılmasının pre-op tek başına mpMRI yapılmasına göre RP’nin histolojik sonuçlarını daha doğru belirleyebildiği belirtilmektedir(50,56).

-Raveenthiran et al nın “radikal prostatektomi spesmenin tümünün (whole-mounted) histopatolojisinin sonuçlarını tek tek ve kombine olarak ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ve mpMRI’nın öngörebilme değerlerini araştırmayı” amaçlayan retrospektif çalışmalarında; robot yardımıyla RP (RARP) yapılan 1123 klinik olarak lokalize prostat kanserli hastaların tümüne pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ve mpMRI yapıldığı, biyopsi ve RP sonuçlarında ortalama GS nun 4+3 bulunduğu, RARP histopatolojisine göre 1123 hastada 1921 tümör nodülü tespit edildiği, biyopsi sonucu ile karşılaştırıldığında  RARP sonucunda GS’da upgrading durumunun %17 olduğu (186/1123) ve bu upgrading görülen hastalardan 100 hastanın biyopsilerinin GS 3+4 olduğu,

-mpMRI’da 1368 lezyon tespit edildiği, RARP histolojisi ile karşılaştırıldığında NPV (negatif prediktif değer) ve PPV (pozitif prediktif değer) nin sırayla %60 ve %83 olduğu,

–⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT sonuçlarında  belirgin lezyonu olmayan hasta sayısının 85 (%8) olduğu, tüm gurupta ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile 1485 şüpheli lezyon tespit edildiği, ortalama SUV_max değerinin 5.6 olduğu, SUV_max değeri ile GS arasında anlamlı derecede (s) korelasyon bulunduğu,

-mpMRI ve ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT sonuçlarının karşılaştırılmasında RARP histopatolojisi sonucuna göre her iki tetkik gerecinin tümör foküsünü yada index lezyonu tespit edebilme yönünden aralarında anlamlı derecede fark olmadığı (ns), multifokal kanseri tespit edebilme yönünden de iki gereç arasında anlamlı fark olmadığı(ns), mpMRI’da kanser tespit  edilemeyen 117 kişide (%10)  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile kanser tespit edildiği(bunlar mpMRI’da “invisible” olan lezyonlardır), tersine ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile lezyon tespit edilemeyen 93 kişide (%8) mpMRI ile kanser tespit edildiği,

–⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile mpMRI birlikte kullanıldığında index GS 3+4 kanseri tespit edebilmenin %92 oranında olduğu, index GS 3+4 kanseri mpMRI ile tespit edebilmenin %80 vs   ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile tespit edebilmenin de %82 olduğu,

-sonuç olarak mpMRI’e ilave olarak ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT  kullanımıyla  csPca tespitinin daha iyi yapılacağı ve aktif izlem için hasta seçiminin daha uygun belirlenebileceği bildirilmiştir(57).

-Bu  sonuçlara göre csPca riskinin en düşük olduğu hastaların “negatif mpMRI bulgusu ve negatif ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT bulgusu olan kişiler” olduğu söylenebilir. Raveenthiran et al PSA taramalarında diagnostic amaçla ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT kullanımında daha yüksek “false-positive” ve daha yüksek “false-negative” bulgular gösterebileceğini belirtmişlerdir(57).

-Donata et al ve Berger et al da ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile mpMRI’ya göre daha fazla index lezyon tespit edildiğini, histopatoloji ile ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT  sonuçlarının daha yüksek korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir(49,50).

-Pre-op PSMA PET/CT  ile tüm gland RP histopatolojisinin 15 hastanın sonuçlarında karşılaştırılmasında; total olarak RP histopatolojisinde 30 adet kanserli  lezyonun tespit edildiği, final patoloji sonuçlarına göre PSMA/PET’in primer/index lezyonların %100 nü ve sekonder lezyonların %82 sini, Grade Group 3-5 lezyonların  tümünün vs Grade Group 2 olan 15 lezyondan 12 lezyonun  tespit edilebildiği(ns), SUV_max değerinin Gleason Grade Group 2 lezyonlarda Grade Group 3-5 lezyonlara göre daha düşük olduğu(s), Grade Group 2 ve Grade Gurup 3-5 lezyonların ortalama çaplarının benzer olduğu(ns), PSMA/PET CT de “%10 dan daha az grade 4 ihtiva eden lezyonun ve 0.1 cm³ den daha az grade 4-5 kanser” ihtiva eden   3 lezyonun kaçırıldığı(tespit edilemediği), SVI olan 6 lezyondan 5 lezyonun (%83) tespit edildiği bildirilmiştir(54).

-Biyokimyasal nüksün(BCR)  sebebinin araştırılmasında da PSMA PET/CT’den yararlanılır. BCR’lü (PSA > 0.2 ng/ml) hastalarda  ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT ile yapılan araştırmada 635 hastadan  475 de (%75)  nüksün sebebinin  belirlenebildiği, histopatolojik olarak validasyon sonucu pozitif prediktif değerin (PPV) %84 olduğu bildirilmiştir(70).

-Radikal prostatektomiden sonra biyokimyasal nükslü hastalarda salvage extended lenf nodu (SLND) diseksiyonundan önce çekilen ⁶⁸ Ga-PSMA ve ¹¹ C-Choline PET/CT verilerinin  histopatolojik sonuçlarla karşılaştırmalı sonuçlarının  araştırıldığı  çalışmada; 2002-2018 döneminde RP sonrası biyokimyasal nüks gelişen ve ⁶⁸ Ga-PSMA veya ¹¹ C-Choline PET/CT ile LN metastazı tespit edilen(uzak metastaz olmayan, oligometastatik kabul edilen) 641 hastaya pelvik SLND yapıldığı, PET/CT’de retroperitonda pozitif görüntü tespiti (positive spots) halinde yada per-op frozen’da  pozitiflik tespiti halinde o bölgeye de LND yapıldığı,

– histopatolojik sonuçlara göre değerlendirildiğinde genel olarak tümör kitlesinin  ¹¹ C-Choline PET/CT ile   ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’ye göre daha az tespit edilebildiği (underestimation),

-SLND sırasında daha düşük PSA seviyelerinde (PSA 1.5ng/ml)  metastazlı lenf nodlarının ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile daha yüksek oranda tespit edildiği,  ancak PSA> 1.5 ng/ml seviyelerinde pozitif spots sayılarının her iki yöntemde benzer derecede olduğu(ns),

-sonuç olarak her iki yöntemde de hastaların ortalama %50 de 1 ilave pozitif LN’nun tespit edilemediği, genel olarak ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de  vs  ¹¹ C-Choline PET/CT’ye göre “underestimation” un  daha düşük olduğu(p<0.0001), bu sonuçlara göre oligometastatik hastalık tanımının daha kesin kriterlerle yapılması gerektiği bildirilmiştir(90).   

-Amiel et al nın “PSMA PET/CT de bölgesel lenf nodu invazyonu var olmasının radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nükssüzlük ve tedavi gerektirmeyen survival üzerine etkisini” araştırdıkları retrospektif çalışmada; lokalize Pca’li 230 hastaya pre-op PSMA PET/CT yapıldığı ve sonrasında RP + ePLND gerçekleştirildiği, bu hastalardan 64 nün klinik olarak orta risk gurubunda, 166 da yüksek risk gurubunda olduğu, orta risk gurubundakilerin %6.2 de (4 hastada) ve yüksek risk gurubundakilerin %28.3 de (47 hastada) pozitif PSMA PET/CT bulgusuna rastlandığı ve bu 47 hastadan  36 hastada (%76.6) en az 1 pelvik lenf nodu invazyonu (miN1/N2) tespit edilirken kalan 11 hastada (%23.4) pelvik lenf nodunda metastaz olmamasına rağmen  uzak metastaz (miM1a-c) görüldüğü,

-histopatolojik incelemede 66 hastada(%28.7) LN(+) bulunduğu(yani pN1 oldukları), pN1 hastalık için PSMA PET/CT nin sensitivitesinin, spesivitesinin, pozitif prediktif değerinin (PPV), negatif prediktif değerinin sırayla  %48.5, %95.7, %82.1 ve %82.2 bulunduğu,

-ortalama takibin 30.2 ay olduğu, 116 hastada (%50.4) BCR geliştiği ve 107 hastaya (%46.5) adjuvan veya salvage tedavi gerektiği, pre-op PSMA PET/CT’de  ekstrapelvik yayılım görülmeyenlerde biyokimyasal nükssüz survival’ın ve tedavi gerektirmeyen survival’ın üstün olduğu, PSMA PET/CT de pozitif bulgu olanlarda ve PSMA PET/CT de pozitif bulgu olmadığı halde  histopatolojide pN1 bulunan hastalarda biyokimyasal nükssüz survival’ın ve tedavi gerektirmeyen survival’ın daha kötü olduğu bildirilmiştir(93).

-Amiel et nın bu çalışmasından “PSMA PET/CT nin küçük çaplı ekstrapelvik pozitif lezyonları” gösteremediği, pozitif PSMA PET/CT bulgusu olmasına rağmen 7 hastada pN1 hastalığa rastlanmadığı(false pozitiflik), PSMA PET/CT pozitifliği gösteren lezyonların %82 nin histopatolojide de pozitif bulunduğu, pN0 bulunan 164 hastadan  157 de (%95.7)  miN0 bulunduğu  belirtilmiştir(93).

-Radikal tedaviler sonrası nüks araştırmalarında ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT pozitifliğini etkileyen faktörler olarak “PSA seviyesi, radikal tedavi olarak RT yapılmış olması (RP yapılanlarda RT yapılanlara göre nüks oranı daha düşük), tedavi öncesi kanserin evresinin ve risk gurubunun yüksek olması” sayılmaktadır, GS ile  PSMA PET/CT pozitivitesi arasında anlamlı ilişki bulunamadığı belirtilmektedir(81).

Not: mi: moleküler imaging. miN0: PSMA PET/CT de şüpheli lenf nodu yok, miN1: PSMA PET/CT de 1 adet şüpheli lenf nodu var.

 – Pre-op PSMA PET/CT’nin ekstraprostatik yayılımı (EPE)  öngörebilmesi:

– mpMRI sonuçlarına göre  ekstraprostatik yayılımı (EPE) öngörebilmek çok güvenilir olmamaktadır (134,135). Prostat kanserinin kapsül dışına çıkıp çıkmadığını pre-op safhada belirleyebilmek ve cerrahi kararı oluşturmak için daha güvenilir görüntüleme gereçlerine ihtiyaç vardır. Birçok çalışmada PSMA PET/CT’nin EPE’nı daha yüksek sensitivitede belirleyebildiği ve daha agressiv olup olmadığını  belirleyebildiği bildirilmiştir(71,88,136-139).

-Bahler et al nın “orta-yüksek risk gurubu  klinik olarak lokalize Pca’lilerde mpMRI ve PSMA PET/CT’nin EPE’ı öngörebilmeyi ve bunların sonuçlarının pre-op nerve-sparing  yada  non-nerve sparing” RP kararı vermeye katkılarını” araştırmayı amaçladıkları 50 hastayı kapsayan  prospektiv çalışmalarında; tüm hastalara RP’den 6 ay önce mpMRI yapıldığı ve takiben PSMA PET/CT yapıldığı, görüntü sonuçlarına göre “neurovascular bundle’ı (NVB)  korunması yada korunmamasına, LND yapılıp yapılmamasına  karar verildiği, sonuçların histopatolojik sonuçlarla karşılaştırıldığı, biyopsiye göre hastaların çoğunun orta risk gurubunda (GS 3+4 yada GS 4+3) olduğu,

-patolojik olarak 22 hastada EPE tespit edildiği ve 28 hastada EPE olmadığı, EPE tespit edilenlerde biyopsi GS nun anlamlı derecede daha yüksek (s) ve pozitif cerrahi marjin (PSM) oranının daha yüksek (s) olduğu,

-EPE tespitinde PSMA PET/CT’nin  mpMRI’a göre daha yüksek sensitivite gösterdği (s) fakat spesivitenin iki yöntem arasında anlamlı derecede farklılık göstermediği (ns),  cerrahi yaklaşım için (NVB’ın korunup korunmamasında) PSMA PET/CT ile daha güvenilir karar (s)verilebileceği bildirilmiştir(140).

-Bu çalışmada (140) biyopsiye göre favorable riskli hastaların (GS 3+3 yada düşük volümlü GS 3+4 hastaların) yaklaşık olarak tümünde EPE olmadığı, bunlarda mpMRI + PSMA PET/CT nin kombine kullanımıyla  cerrahi planın (NVB’ı korumanın) doğru yapılacağı, biyopsiye göre unfavorable riskli hastalarda (GS 7 olan yada yada GS  4+3 veya GS 3+4 core’larda %50 den fazla tutulum olanların) PSMA PET/CT sonucuna göre cerrahi planda (NVB’ı koruyup korumama kararında) anlamlı derecede (s) değişiklik olduğu, SVI’nu belirlemede mpMRI’nın daha yüksek(s)  sensitivite  gösterdiği belirtilmiştir(140). Daha önceki retrospektif  bir çalışmada ise  (141) pre-op EPE durumunun  PSMA PET/CT ile mpMRI’a göre daha yüksek oranda belirlenebildiği bildirilmiştir.

-PSMA PET/CT nin sensitivitesinin yüksek olmasının Gleason primer grade 4 yada 5 olan  bölgeleri  daha yüksek oranda tespit edebilmesiyle ilişkili olabileceği belirtilmiştir(89,142). PSMA PET/CT’de uptake’in yüksek olmasının (SUVmax’ın yüksek olmasının) birçok araştırmada Gleason skorunun yüksekliği  ile korelasyon gösterdiği belirtilirken (88,136,137) bazı araştırmalarda ise GS ile  PSMA PET/CT pozitivitesi arasında anlamlı ilişki bulunamadığı belirtilmektedir(81).

Pre-operativ PSMA PET/CT  SUV_max  değerinin radikal prostatektomi final patolojisinde Gleason grade 4 kanser için prediktif önemi

– NCCN guideline’da “favorable” orta risk gurubu için aktif  izlem (AS) önerilmektedir, favorable orta risk özelliği olanlarda Gleason grade 4 oranı düşüktür. Bu popülasyonda RP spesmenlerinde biyopsiye göre %7-%35 oranında grade yükselmesine ve biyopsiye göre daha yüksek Gleason skoruna (GS) (upgrading) rastlandığı bildirilmektedir. Biyopside Gleason grade  4 oranının kötü patolojik sonuçlarla korelasyon gösterdiği belirtilmektedir(85,86). Gleason grade 4 oranı düşük olan orta risk gurubunda (GG 2) ve Gleason Grade Gurup 1  hastalarda  final patoloji sonuçlarının ve uzun süreli sonuçlarının benzer olduğu bildirilmiştir. Bu önerilere rağmen örnekleme eksikliği yada hataları olabileceği unutulmamalıdır,  Gleason grade 4 hastalara AS kararı için dikkatli karar verilmelidir. SUV_max değerinin Gleason grade 4 kanserde prediktif değeri (Gleason 4 kanseri öngörebilmesi)  belirsizdir.

–Xue et al nın  “RP’nin  final patoloji  sonucuna göre orta risk gurubu  prostat kanserlerinde PSMA PET/CT  SUV_max değeri ile Gleason grade  4 arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla yaptıkları çalışmada;  unfavorable patolojik sonucun  “Gleason Grade Gurup   3 yada RP’de stage pT3b”  olarak kabul edildiği, total 220  hastaya biyopsi yapıldığı ve bunlardan 135 hastaya devamında RP yapıldığı,

-biyopside tüm gurup için ortalama SUV_max değerinin 4.79 olduğu, biyopside Grade  4 kanser oranı  %50 den yüksek  versus %50 den düşük  olanlarda ortalama SUV_max değerinin sırayla 5.80 vs %3.29 olduğu (s), Gleason grade  4 kanser oranı %20 den yüksek vs %20 den düşük olanlarda ortalama  SUV_max değerinin sırayla 5.17 vs 3.22 (s) olduğu, %10 dan yüksek ve %10 dan düşük olanlarda da 4.98 vs 3.14 (s) olduğu, çok değişkenli analizlerde SUV_max değerinin 3 kategorisinde de Gleason  grade  4 hastalık açısından bağımsız prediktör olduğu, %50 den yüksek ve %20 den yüksek Gleason grade  4 kanser oranları için SUV_max değerinin bağımsız prediktör olduğu fakat %10 dan yüksek Gleason grade 4 kanser oranı için bağımsız prediktör olmadığı, biyopside GG 2 hastalık için ortalama  SUV_max değerinin 4.0 olduğu, RP’de grade yükselmesi görülenlerde ve görülmeyenlerde ortalama  SUV_max değerinin sırayla 4.75 ve 3.98 (ns) bulunduğu,

-RP yapılan 135 hastadan 56 hastada (%41) “unfavorable” patolojiye rastlandığı, unfavorable vs favorable patolojiye rastlananlarda ortalama  SUV_max değerinin sırayla 6.11 vs 4.13 (s) bulunduğu,  çok değişkenli analizlerde SUV_max değerinin “unfavorable” patoloji için bağımsız prediktör olduğu (s) bildirilmiştir(87).

-Klinik değerlendirmeye göre orta risk gurubu Pca’lerinde Glason grade  4 kanser oranı bu hastaları AS’e alıp almama kararını vermede oldukça önemlidir. Bu açıdan Xue et al nın çalışması (87)  grade 4 kanser oranını tahminde  SUV_max değerinin yardımcı bir gereç olabilmesi açısından ve RP’de grade yükselmesini (upgrading) öngörebilme açısından değerli sonuçlar vermektedir. Kalapara et al da çalışmalarında SUV_max değerinin tümör grade’i ile korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir(55). Uprimny et al da biyopside yüksek SUV_max değeri ile tümör grade’i arasında korelasyon olduğunu, RP’de tümör grade’i ile SUV_max değeri arasında korelasyon olduğunu bildirmişlerdir(88). Scheltema et al da SUV_max cutoff  değeri 3.95 alınarak GG2 kanseri GG1 kanserden %97 sensitivite ve %100 spesivite ile ayırt edilebileceğini bildirmişlerdir(89). Emmett et al nın prospektiv çalışmalarında da yüksek PSMA yoğunluğunun (SUV_max  9) klinik önemli kanser teşhisinde %100 spesivite gösterdiğini bildirmişlerdir(59).

PSMA PET/CT’de ve mpMRI’da yalancı pozitif ve yalancı negatif sonuçlar

-Prostat kanseri araştırmalarında PSMA PET/CT diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha yüksek sensitivite ve spesivite göstermekle birlikte bir kısım vakalarda “yalancı pozitif (false positive) veya yalancı negatif (false negative) ” sonuçlar gösterebilmektedir. Yalancı pozitifliğe  yada yalancı negatiflliğe  mpMRI görüntülerde PSMA PET/CT’ye göre daha yüksek oranda rastlanmaktadır.  Birçok araştırmada PSMA “uptake” seviyesinin tedavi kararı için, tedavi sonucunu öngörebilmek için biomarker olabileceği belirtilmektedir. Bu başlık altında yalancı pozitiflik ve  yalancı negatifliğin muhtemel sebepleri, gerçek sonuçlar için eşik değerler irdelenecektir.

-Weiner et al nın “tedavi görmemiş prostat kanserlilerde prostat spesifik membran antijenin (PSMA) moleküler özelliklerini ve tedavi seçimine etkisini” araştırdıkları çalışmalarında PSMA “uptake”nin (tutulumunun) androjen reseptör seviyesi ile ilişki gösterdiğini belirtmektedirler(143). Weiner et al’nın    çalışmalarında 55 hastaya  18F-DCFPyL ile PSMA PET/CT yapıldığı, intraprostatik PSMA RNA salınımının PSMA SUVmax değeri ile orta derecede korelasyon gösterdiğini, yüksek seviyede PSMA uptake’i görülen tümörlerde androjen reseptör aktivitesinin daha yüksek olduğunu, biyokimyasal nüks için ADT  tedavisi görenlerde yüksek PSMA uptake seviyesi olan tümörlerde daha uzun kansere özgü survival görüldüğünü, PSMA uptake  seviyesi düşük tümörlerin radyoterapiye dirençli olduklarını, bu bulguların “primer tümörün PSMA ekspresyonunun tedavi kararı vermede rehber olacağını”,  PSMA seviyesi düşük tümörlerde daha düşük androjen reseptör aktivitesi olduğunu, metastazlarda PSMA ekspresyonunun öneminin belirsizliğini koruduğunu bildirmişlerdir(143). Prostat kanserlerinin büyük çoğunluğu PSMA salgılar (express’e eder), kastrasyona dirençli prostat kanserlerinin %15 de PSMA tespit edilememektedir(144). PET/CT’deki SUVmax değeri ile tedaviye alınan cevap korelasyon göstermektedir(145). Bu açıdan PSMA seviyesi bir biomarker olarak kabul edilmektedir. Metastatik hormona-duyarlı olan ve tek başına ADT uygulanan prostat kanserleri ile ilgili  CHAARTED çalışmasında PSMA yüksek hastalarda   PSMA düşük hastalara göre daha iyi sonuçlar alındığı, PSMA düşük tümörlerin ilave docetaxel tedavisinden daha fazla yarar gördükleri  bildirilmiştir(146). Bu sonuç da sistemik tedavi seçiminde PSMA’nın bir biomarker olabileceğini göstermektedir.  PSMA PET/CT’de intraprostatik olarak PSMA uptake’nin olmamasının “her zaman küçük volümlü hastalık(kanser) yada düşük grade’li kanser”  olarak algılanmaması gerektiği, bazı yüksek grade’li kanserlerin (örneğin intraduktal prostat kanseri, IDC-P gibi) PSMA PET/CT’de görüntülenemeyebileceği bildirilmiştir(147).

-Tang et al nın “PSA değeri 4 ng/ml den yüksek olan,  Pca şüphelenilen ve   biyopsi öncesi  PSMA PET /CT, mpMRI hedeflenmiş biyopsi yapılan hastalardan sonuçta BPH tespit edilenlerde false pozitif  PSMA PET/CT sonucunun değerlendirilmesi” amacıyla yaptıkları araştırmada; 89 hastada pozitif PSMA PET/CT bulgusu tespit edildiğini, bu 89 hastadan 64 hastada (%72) pozitif mpMRI bulgusu tespit edildiğini, 

-PSMA PET/CT skoru pozitif bulunan (PET/CT  skoru 3-5 olan), hedeflenmiş biyopsi ile BPH olduğu kanıtlanmış  27 hastada false pozitif PSMA PET/CT tespit edildiğini, false pozitif PSMA PET/CT sonucu olan  BPH’li hastalarda dominant (index) lezyonun ortalama Suv_max değerinin 6.2 olduğunu, Pca’li hastalarda dominant lezyonun ortalama Suv_max değerinin 12  olduğunu, Pca araştırmasında BPH ile ilişkili false pozitif PSMA PET/CT oranının %30 olduğunu, Pca tespiti için optimal Suv_max cutoff değeri 15 olarak alındığında spesivitenin %100 ve sensitivitenin %41 olduğunu, bu kriterlerin biyopsi yapılmadan RP yapılması için referans alınabileceğini  bildirmişlerdir(108).

–Meissner et al PI-RADS 4-5 olan ve ortalama SUVmax 9.5 olan 25 hastada biyopsi yapmadan doğrudan RP yaptıklarını, histopatolojide tüm hastalarda csPca tespit edildiğini bildirmişlerdir(75).  Meissner et al bu çalışmada tümhastalarda en az 1 adet PI-RADS   4 lezyonun var olduğunu  ve ortalama SUVmax 9.5 olduğunu, hem mpMRI hem de PSMA PET/CT sonuçlarına göre 15 hastada (%60) kanserin  prostat ile lokalize olduğunu yani kanserin organa sınırlı olduğunu, 6 hastada (%24) EPE (extra prostatic extention or extra capsular extention) olduğunu ve 4 hastada da (%16) klinik olarak SVI (seminal vezikül invazyonu) olduğunu, 1 hastada şüpheli LNI (lenf nodu invazyonu) (cN1) olduğunu,

–histopatolojik incelemede ise 8 hastanın ISUP Grade Gurup  2 olduğunu, 15 hastanın ISUP Grade Gurup 3 olduğunu  ve 2 hastanın da ISUP Grade Gurup 5 bulunduğunu, 4 hastada LNI tespit edildiği ve LNI tespit edilen bu 4 hastadan bir hastada  pre-op PSMA PET/CT ile LNI’nun belirlenmiş olduğunu, her iki tetkike göre pre-op 15 hastada kanserin organa sınırlı olduğu belirtilmişken yani  organa sınırlı olma durumu %60 iken  histopatolojide 13 hastada organa sınırlı durum tespit edildiğini yani bu oranın %52 olduğu, histopatolojide 2 hastada EPE tespit edildiğini, lezyon bazlı analizlerde görüntülemelerin (mpMRI ve PSMA PET/CT) 52 lezyonu belirlediği, lezyon bazlı SUVmax’ın ortalama 6.4 olduğu ve ISUP grade’i arttıkça bu değerin yükseldiğini  bildirilmiştir(75). Meissner et al nın bu çalışmasının etik açıdan tartışılabilecek birçok yönü vardır. Hiçbir guideline’da  mpMRI bulgusu ve/veya PET/CT bulgusunu göre biyopsi yapmadan doğrudan RP yapılabileceği ile ilgili öneri bulunmamaktadır. Ancak bu çalışmadan çıkarılabilecek pozitif sonuç “PSMA PET/CT ve mpMRI bulguları kriter alınacak eşik değerin üzerinde olduğunda kesin Pca olduğuna karar verilebilir” sonucudur. Bu çalışmada pre-op PSMA PET/CT ve mpMRI bulgularına göre seçilen 25 hastadan 15 hastada  pre-op kanserin  organa sınırlı olduğu düşünülmüştür  histopatolojide  13 hastada organa sınırlılık bulunmuştur. Bu sonuca göre organa sınırlı olmadığı pre-op tahmin edilen ve biyopsi yapılmamış hastalara RP yapma kararının doğru bir karar olup olmadığı tartışılabilir; bu 15 yada 13 hastaya RP yerine alternatif tedaviler daha uygun olabilir mi sorusu sorulabilir.

– Meissner et al dan önce Xing et al 28 vakada biyopsi yapılmadan RP yapılabileceğini bildirmişlerdir(111,112). Xing et al nın bu çalışmalarında; RP sonucunda 1 vakada BPH, 4 vakada GS 3+3 klinik önemsiz Pca bulunduğu, bu 5 hasta için önceden RP düşünülmeyeceğini (bir anlamda önceden biyopsi yapılmış olsaydı RP yapmayacaklarını) bildirmişlerdir. BPH’de PSMA ekspresyonu görülmesinin   PET/CT ile Pca teşhisini zorlaştırabileceği (bir diğer ifadeyle BPH’de PSMA PET/CT’de false pozitif sonuç görülebileceği) belirtilmektedir(109,110).

– Mertan et al 62 hasta ve bunlara ait 116 şüpheli lezyonda yaptıkları araştırmada bu lezyonlardan mpMRI’ya göre PI-RADS 1 skorlu  hiçbir lezyona rastlanmadığı, PI-RADS 2 skorlu 18 lezyon, PI-RADS 3 skorlu 19 lezyon, PI-RADS 4 skorlu  47 lezyon ve PI-RADS 5 skorlu  32 lezyon tespit edildiğini, histopatolojik olarak 116 lezyonun 55 inde(%47.4) Pca tespit edildiğini, GS 3+4 veya daha yüksek Gleason skorlu kanserlerin PI-RADS 2, 3, 4, 5 ile teşhis oranlarının %5.6, % 0, % 21.3 ve % 75  olduğunu,  sonuçta 5 üzerinden skorlanan PI-RADS sistemi kriterlerinin düşük kanser tespit edebilmesinin  yüksek false pozitif sonuçlardan  kaynaklandığını, PI-RADS değerlendirmede yüksek false pozitif sonuçları azaltabilmek için PI-RADS 3, 4, 5 için daha katı kriterler gerektiğini bildirmişlerdir(133).

– Negatif mpMRI bulgusunun klinik önemi: Pozitif mpMRI bulgusu PI-RADS 3-5 olarak, negatif mpMRI bulgusu da (“nmpMRI”) da PI-RADS 3 den az (yani PI-RADS 1-2) olarak bazı çalışmalarda da PI-RADS 2 den az (yani PI-RADS 1) olarak kabul edilmektedir(157).

Pca teşhisi konmamış fakat Pca şüpheli hastaların (PSA 4 ng/ml den yüksek ve/veya DRE bulgusu şüpheli) %20-%40 da biyopsi öncesi yapılan mpMRI’da  şüpheli bulgular olmadığı, bunlardan biyopsi yapılmayanlarda %5-%15 oranında csPca’nin kaçırılmış olabileceği belirtilmektedir(21,153,154). Negatif mpMRI bulgusu olanlarda  csPca olmadığının en güçlü prediktif  faktörünün PSAD < 0.15 ng/ml/ml olduğu, diğer bir ifadeyle nmpMRI bulgusu olup PSAD<0.15 ml/ml olanlara biyopsi yapılmayabileceği bildirilmiştir(157). Guideline’larda da “nmpMRI bulgusu varsa, özellikle PSAD düşükse yada klinik şüphe düşükse biyopsi yapılmayabileceği” belirtilmektedir(155,156).Panebianco et al negatif mpMRI bulgusu olan ve bu sebeple biyopsi  yapılmamış hastaların %95 nin 2 yılda csPca olmadığını bildirmişlerdir(38). Negatif mpMRI bulgusu ile birlikte diğer klinik parametreler (prostat volümü, yaş, BMI, aile hikayesi ve T evresi)  yada testler (PSA kinetikleri, PSAD) kullanıldığında mpMRI’da yalancı (false) negatif sonuçlar azalacaktır. Buisset et al nın “ biyopsi öncesi mpMRI bulgusu negatif olanlarda klinik önemli prostat kanseri riski”ni araştırdıkları çalışmalarında; PSAD> 0.15 ng/ml/ml + pozitif DRE + pozitif aile hikayesi birlikte kullanıldığında biyopsi yapılmamış ve negatif mpMRI bulgusu olan hastalarda csPca’nin en yüksek oranda tespit edildiğini bildirmişlerdir(158).

-Emmett et al nın “prostat kanseri teşhisinde mpMRI ile birlikte prostat spesifik membran antijen görüntülemenin kullanılmasının teşhise katkısını araştırdıkları prospektif , çok merkezli PRIMARY çalışmasında”; çalışmaya daha önce biyopsi yada mpMRI yapılmamış, Pca şüpheli (PSA<20 ng/ml ve/veya anormal DRE bulgusu olan) 291 hastanın alındığı, tüm hastalara mpMRI  ve  68-Ga PSMA PET/CT yapıldığı, tüm hastalara mpMRI hedeflenmiş ve 18 core sistematik transperineal biyopsi (füzyon biyopsi) yapıldığı,

-çalışmanın primer amacının “tek başına mpMRI vs mpMRI + PSMA PET/CT ile negatif prediktiv değer (NPV)  değişimi”ni araştırmak olduğu, sekonder amacın da negatif mpMRI + negatif PSMA PET/CT olan hastaların ne kadarında biyopsiden sakınılabileceğini belirlemek  olduğu,  analizlerinde  “PSMA PET/CT negatif  bulgusu ve PI-RADS 2/3 olanların” negatif  olarak değerlendirildiği,  pozitif  olarak kabul edilenlerin ise “ya PI-RADS 2/3 + pozitif PSMA bulgusu olanlar yada pozitif PSMA bulgusu olmadan PI-RADS 4/5 olanlar”  olarak kabul edildiği,

-291 hastadan  162 hastada  (%56) csPca (ISUP 2), 196 hastada (%67) pozitif mpMRI bulgusu (PI-RADS 3-5), 211 hastada (%73) pozitif PSMA PET/CT bulgusu tespit edildiği,pozitifPSMA PET/CT + pozitif mpMRI nın 235 hastada (%81)  bulunduğu, tüm hastaların %19 da PSMA PET/CT + mpMRI’nın negatif olduğu ve bunlarda biyopsiden sakınılabileceği, PSMA PET/CT + mpMRI nın kombine kullanımıyla tek başına mpMRI’ya göre NPV’in yükseldiği (%91 vs %72, s), yine kombinasyonda sensitivitenin tek başına mpMRI’ya göre arttığı (%97 vs %83, s),

–PSMA PET/CT + mpMRI’nın kombine değerlendirilmesinde 5 csPca’nin kaçırıldığı (4 hasta ISUP 2, 1 hasta ISUP 3), bu iki parametrenin birlikte kullanımıyla csPca’nin kaçırılma oranının %3.1 olduğu, csPca için yalancı (false) negatiflik oranının mpMRI için %17 ve PSMA PET/CT için %10 olduğu, biyopsilerde PI-RADS 2 hastaların %28 de ve PI-RADS 3 hastaların %47 de csPca tespit edildiği bildirilmiştir(59). Emmett et al nın bu çalışmada biyopsilerde ⁶⁸ Ga-PSMA-11  PET/CT de SUVmax  12 olan tüm hastaların csPca’li oldukları, csPca teşhisi için PI-RADS  4 ve SUVmax  9 olmasının %100 spesivite pozitif prediktif değer gösterdiği belirtilmiştir(59).

-Pre op safhada özellikle orta-yüksek risk gurubu hastalarda gerek mpMRI değerlendirmede gerekse PSMA PET/CT sonuçlarında lenf nodları açısından yalancı negatiflik yada yalancı pozitiflik olabilmektedir. ePLND’da  pre-op tetkiklere göre yalancı pozitif sonuç görülmesinden hastaya önemli bir zarar gelmeyecektir. Ancak ePLND sonucunda pre-op yalancı negatif sonuç olduğu anlaşılması “eğer hastaya ePLND yapılmamış olsaydı bu hastada tedaviden hemen sonra nüks gelişecekti” kanaatini doğurur. Bu rasyonel düşünce sonucunda   LNI riski yüksek kişilerde lenf nodu evrelemesi için ePLND’nun halen optimal yöntem olduğu kanaati güçlenmektedir, araştırmalar da bu kanaati desteklemektedir(116,117). Günümüzde geldiğimiz noktada hangi kombinasyonlar yapılırsa yapılsın az da olsa bir gurup csPca kaçabilmektedir.  Yeni teşhis edilmiş Pca’lerinde PSMA PET/CT ile lenf nodu  evrelenmesinde sensitivitenin %60 dan az olduğu sistematik review çalışmada belirtilmiştir(115).Bununla birlikte ePLND’na aday (ePLND gereken) hastaların %65 den fazlasında final patolojide negatif LN sonucu geldiği belirtilmiştir(118). Bu sonuç ePLND’nun “overtreatment” yaratabileceğini, operasyonun uzamasına yol açabileceğini ve  komplikasyon riskinin artmasına yol açabileceği iddialarına yol açmaktadır. Bununla birlikte hastada yalancı negatif sonucu baz alıp PLND’dan sakınmak yerine yalancı pozitif sonuç risklerini göze almak hasta açısından daha yararlı görünmektedir.   

-Yakın zamanda  ⁹⁹ Tc-PSMA-I&S gibi radyoaktif işaretlenmiş “ligand”lar kullanılarak “PSMA bazlı radioligand surgery (PSMA-RGS)” gerçekleştirilmiştir(119-121).  Bu  yaklaşım “teorik olarak pre-op görüntülemelerde (CT, MRI yada PET/CT) belirlenememiş mikrometastazlı  lenf nodunu (yada lenf nodlarını) ameliyat esnasında tespit edecektir  ve çıkarılmasının küratif sonuçları olabilecektir” öngörüsüne dayanmaktadır. Gandaglia et al nın lokalize Pca’li ve orta-yüksek risk gurubunda olup RARP + ePLND yapılan hastalarda per-op PSMA-RGS uygulamasının sonuçlarını bildirdikleri prospektif faz 2 çalışmalarında;  PSMA-RGS’nin pre-op  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI da tespit edilenler dışında pelvik nodal bölgede herhangi bir ilave şüpheli bölge tespit etmediğini, ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI ile PSMA-RGS’nin uyum (concordance) oranının %75 olduğunu bildirmişlerdir(122). Gandaglia et al da PSMA-RGS’nin halen suboptimal olduğunu ve PSMA-RGS’nin PLND yerine geçemeyeceğini belirtmişlerdir(122). Bir diğer önemli sonuç da pre-op yapılan PSMA PET/CT’nin de bazı vakalarda yalancı negatif sonuç göstermiş olmasıdır.

-Teorik olarak PSMA-RGS ile aynı  amacı  hedefleyen  benzer bir diğer uygulama da  intraprostatik “unconjugated indocyanine green(ICG)”enjeksiyonu ile  sentinal lenf nodunun belirlenmesi ve prostat dokusunun çevre dokulardan ayırt edilmesi” çalışmalarıdır.  Laparoskopik RP yapılan 84 hastada ICG çalışmasında da yalancı pozitif  veya yalancı negatif  sonuçlar bildirilmiştir(123). Nguyen et al nın 42 RP vakasında ICG çalışmasında metastatik lenf nodlarının ICG ile düşük sensitivite gösterdiği, sonuç olarak prostatın lenfatik drenajının kompleks özellik gösterdiği, bu ICG ile boyanarak SLN belirlenmesinin extended LN diseksiyonunun yerine geçemeyeceği”  belirtilmiştir(124). Daha önce geliştirilmiş nomogramlara PSMA PET/CT nin de eklenmesiyle bu nomogramların öngörebilme (predictive) performansının artacağı  belirtilmektedir(125).

-Yalancı negatiflik olayı “pre-op lenfo-sintigrafi ve intraoperative gamma-prob ile sentinel lenf nodları (SLN) görünür hale getirilebilmesi çalışmalarında”  da görülmüştür. Lannes et al nın  çalışmasında(126)  metastatik  lenf nodlarının   22 hastadan 17 hastada metastazların SLN’ları ile sınırlı olduğu, sonucu tersinden okumak gerekirse hastaların %22.7 de SLNB ile metastatik lenf nodlarının çıkarılmamış olacağını, bu sebeple radyoliganlarla SLN’larının belirlenmesinin yararlı olacağını  ancak yeterli olmayacağını, orta-yüksek risk gurubu hastalarda sadece bunları çıkarmanın yeterli olmayacağı  ve ePLND yapmak da gerektiği söylenebilir. 

-Bravi et al RP’den sonra salvage lenf nodu diseksiyonu (SLND) yapılan hastaların %20 de metastaza rastlanmadığını bildirmişlerdir(127). Yani PSMA PET/CT de metastatik olduğu değerlendirilen lezyonların bir kısmında PSMA-RGS’den sonra patolojik incelemede metastaza rastlanmayabilmektedir.

                                                                                                  Prof. Dr. Mesut Çetinkaya

                                                                                                  Mayıs 2026-Ankara