-Prostat kanseri için aile hikayesi pozitifliği “prostatizm şikayetleri olan bir kişinin birinci ve ikinci derece yakınlarından bir yada daha fazla kişide prostat kanseri teşhis edilmiş olması”dır. Bu kişiler Pca sebebiyle ölmüş yada yaşıyor olabilirler. Aile hikayesi pozitif olan bir kişide Pca teşhis edilirse bu durum  “familyal hikaye pozitif” yada  “familyal prostat kanseri” olarak da değerlendirilmektedir.

–Prostat kanseri için bazı risk faktörleri bilinmektedir, bunların başlıcaları ileri yaş, siyah ırka mensubiyet ve aile hikayesinin pozitifliği olarak kabul edilmektedir. Bu faktörlerin dışında çevresel faktörler, yaşam tarzı, beslenme gibi faktörler de Pca için risk oluşturmaktadır. EAU prostat kanseri taraması açısından ilk PSA bakılmasına   45-50 yaş aralığında önerirken aile hikayesi pozitif olanlara ve siyah ırktan olanlara 45 yaşında başlanmasını, yani genel topluma göre daha erken başlanmasını, BRCA 2 mutasyonu taşıyıcılarında ise 40 yaşında başlanmasını  önermektedir(1). BRCA bir DNA onarım genidir.

-Herediter prostat kanseri (Hpca) familyal prostat kanserinin bir alt gurubudur, bunlarda aile hikayesi pozitifliğinden başka şu 3 özelliği olduğu belirtilmektedir;  birincisi çekirdek ailede 3 yada daha fazla bireyin bu hastalıktan etkilenmesi, ikincisi ailenin aynı tarafında(anne tarafı yada baba tarafı) önceki 3  generasyonda 3 yada daha fazla bireyde Pca görülmesi, üçüncüsü de aileden 2 kişide 55 yaşından önce Pca görülmesidir(2). Prostat kanserli bir kişinin ailesinde birinci derece yakınlarından birden çok kişide  Pca açısından aile hikayesi pozitifliği varsa herediter Pca olması ihtimali güçlenmektedir. Zeegers et al  genetik segregasyon çalışmalarında  HPca’nin otozomal dominant olduğunu, ama resesif yada X’e bağlı geçişlerle ilgili kanıtlar da olduğunu  belirtmektedirler(3). İsveç kanser kayıtlarına dayanarak yapılan çalışmada familyal kanserler arasında en yüksek oranın Pca’i olduğu(%20.15), ikinci sırada meme kanseri(%13.58), üçüncü sırada da kolorektal kanserlerin(%12.80) geldiği belirtilmiştir(4).

–Herediter geçişli germline mutasyonların var olması Pca riskini arttırmaktadır. Prostat kanserli bir kısım hastada herediter Pca özellikleri olmamakla birlikte genetik geçişli patojenik varyantların var olması, kansere predispose BRCA 2 ve ATM gibi genlerde mutasyon  var olması  bunlarda Pca gelişmesi riskini arttırmaktadır(5-7). Yakın zamanda yapılan araştırmalarda metastatik Pca’lerinin ortalama %5-%20 nin genetik geçişli patojenik varyantlı oldukları, BRCA2 ve ATM gibi kansere predispose mutant genleri  taşıdıkları bildirilmiştir(8,9).BRCA2 germline mutasyonu olanlarda gelişen Pca’leri daha agressiv özellikte oldukları , daha erken yaşlarda rastlandığı(10-12), bundan başka BRCA2 mutasyonu olanlarda patolojik ve onkolojik sonuçların  daha kötü olduğu bildirilmektedir(13-16). BRCA/2  gen mutasyonu ile birlikte aile hikayesi pozitifliğinin birlikte var olması Pca gelişmesi riskini yüksek oranda arttırdığı, BRCA1 mutasyonu taşıyıcılığı ile Pca riski arasında zayıf ilişki bulunduğu bildirilmiştir(7).

-Biyopsiye göre düşük risk gurubunda olan, Gleason Grade Gurup 1 (GG 1)  prostat kanserlilerde genel olarak takip edilen strateji aktif izlem (AS) olmaktadır. GG 1 olup aile

hikayesi pozitif olanlarda AS uygulanıp uygulanmamasında tereddütler olabilmektedir.

Jansson et al çalışmalarında aile hikayesi pozitif olan, biyopsiye göre düşük grade’li Pca’lilerde aktif izlemden kaçınılmaması gerektiğini de belirterek BRCA2 ve HOXB13 gen mutasyonu olanlarda bu sonuçların dikkatle takip edilmesini önermektedirler(17). Teşhisten sonra 10 yıl içinde ebeveynleri göğüs kanseri, kolerektal kanserler ve Pca sebebiyle ölmüş kişilerin çocuklarında aynı kanser tespit edilirse bunlarda prognozun kötü seyrettiği, böyle bir durumda genetik komponentlerin de olabileceği  belirtilmektedir(18). İlk derecede yakınlarda  meme kanseri hikayesinin pozitif olması da Pca riskini arttırabilmektedir, kadın açısından da ilk derece yakınlarında Pca açısından aile hikayesinin pozitif olması post-menopozal meme kanseri riskini arttırabilmektedir(19-23).

-Carter et al aile içinde Pca olmuş kişi sayısının artmasının, 65 yaş altındaki aile üyelerinde  Pca teşhis edilmesinin, kardeşlerde Pca tespit edilmesinin  relatif  olarak Pca riskini  arttırdığını, Pca’lerinin %15 nin  germline faktörlere bağlı geliştiğini, pozitif aile hikayesi olan bir kişide prostat kanserinden sorumlu genlerde  risk allel’li sayısı arttıkça Pca gelişmesi riskinin  arttığını bildirmişlerdir(24). İsveç popülasyonunda 5 nükleotid polimorfizminin (üçü 8 nolu kromozomun uzun kolunda 2 si de kromozom 17 nin uzun kolunda) varlığı ile pozitif aile hikayesinin birlikte var olmasına  Pca’lilerin %46 sında rastlandığı bildirilmiştir(25). Walsh PC “5 nükleotid polimorfizmi ile birlikte aile hikayesinin pozitif olmasının” Pca için 10 kat artmış risk oluşturduğunu belirtmiştir(26).

-GWAS(genome wide association studies) Pca gelişmesinde risk allel’leri taşıyan birçok koromozom loküsü (2,3,4,5,6,7,8,10,11,12,13,17,19,22 ve X kromozomları) varlığını bildirmiştir. GWAS çalışmalarına göre HOXB13 gen mutasyonu familyal Pca’lerinde sporodiklere göre daha yüksektir(24). Bu mutasyon ayrıca erken başlangıçlı  ailesel Pca olanlarda erken başlangıçlı olmayan non-familial Pca lardan daha sık izlenmiştir(27). Genom araştırmalarında tüm otozomlarda 170 genetik varyant olduğu ve familyal Pca’lerinin %28.4 de  X kromozomundaki varyantın sorumlu olduğu belirtilmektedir(28). Schaid et al  “familyal prostat kanserinden sorumlu genler ve prostat kanseri riski oluşturduğu düşünülen yeni genlerle” ilgili araştırmalarında; Pca ile ilişkisi bilinen 11 genin (ATM, BRCA2, HOXB13, FAM111A, EMSY, HNF1B, KLK3, MSMB, PCTA1, PRSS3, TERT) yanında ilave 10 genin varyantlarının (PABPC1, QK1, FAM114A1, MUC6, MYCBP2, RAPGEF4, RNASEH2B, ULK4, XPO7 ve THAP3) Pca ile ilişkisi olabileceğini, bunlardan özellikle PABPC1 ve ULK4 genlerinin primer olarak agressiv Pca riski ile ilişkisi olduğunu bildirmişlerdir(29).

“The Cancer Genome Atlas Research Network” çalışmalarında lokalize prostat kanserlilerin %4.6 da “germline” değişimler bulunmuştur(30). Metastatik prostat kanserlerinde bu değişimlerin daha yüksek olduğu, %11.8-%16.2 arasında değiştiği bildirilmiştir(8,31). Bu germline mutasyonlara en çok BRCA2, CHEK2, ATM, HOXB13 ve BRCA1 genlerinde rastlanmaktadır. NCCN guideline’larında metastatik prostat kanserli yada yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserli hastalara, lokal ileri evredekilere, aile hikayesi baz alınarak yada “Ashkenazi Jewish” kökeni (Aşkenazi Yahudiler) baz alınarak germline test yapılması(32-34), metastazlılara HRRm (homolog recombinant onarım genlerinde değişikliklerin (HRRm) araştırılması önerilmektedir(35,36).

– APCCC (The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference ) 2019 konferansında tüm metastatik Pca’liler için genetik test/genetik danışmanlık yapılması konusunda konsensus sağlandığı bildirilmiştir(37). Bu konsensus  “metastatik Pca’lilerin %10-15 nin germline exome variant” lı oldukları temeline dayanmaktadır. The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2021 (APCCC) raporlarında(38) da ;metastatik Pca’lilerde genetik test/genetik danışmanlık yapılması konsensus olarak uygun bulunmuştur, lokalize prostat kanserli olup herhangi bir risk gurubunda olan ve pozitif aile hikayesi olanlara panelistlerin %77 si genetik test/genetik danışmanlık yapılmasını uygun bulurken %23 ü uygun bulmamışlardır. Yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde histoloji göz önüne alınmaksızın panelistlerin %39 u genetik test/genetik danışmanlık yapılmasını uygun bulurken %61 i bunu uygun bulmamışlardır. Pca’lerinde histolojik varyantlar, özellikle intraduktal histoloji ve kribriform histoloji kötü prognostik göstergedir. DNA onarım genlerinde defekt pür asiner adenokarsinomlara göre histolojik varyantlarda daha sık rastlanmaktadır. Mamafih çalışmalarda intraduktal yada kribriform varyantlılarda germline BRCA2 değişimleri klasik adenokarsinomlardan anlamlı derecede farklı bulunmamıştır.

Aile hikayesi pozitif olan prostat kanserlilerde  vs sporadik (negatif aile hikayesi) olanlarda tarama çalışmaları

-Aile hikayesi pozitif olanlarda Pca gelişmesi riski pozitif olmayanlara göre yüksek olmakla birlikte bunlarda yüksek grade’li yada öldürücü Pca gelişip gelişmeyeceği, diğer bir deyişle alile hikayesi pozitifliği ile yüksek grade Pca ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. Pca’lilerin ortalama %10-20 sinde pozitif aile hikayesine rastlanmaktadır, bunları sporadik vakalardan ayırt etmenin zor olduğu, klinik özelliklerinin ve survival’ın sporadik Pca’lilerinkine benzer olduğu, familyal Pca’lerinin  sporadiklerden 6-7 yıl önce teşhis edildikleri belirtilmektedir(39,40).

-PLCO(Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian) kanser taraması çalışmalarına katılan 65179 kişide yapılan değerlendirmede; 7314 kişide(%11.2) Pca teşhis edildiği, beyaz ırktan olanlardan  4833 kişide (%7.4) aile hikayesinin pozitif olduğu, aile hikayesi pozitif olanlarda ve negatif olanlarda Pca oranlarının %16.9 vs %10.8 olduğu ve bunlarda Pca ine özgü mortalite oranlarının da sırayla %0.56 vs %0.37 olduğu, aile hikayesi pozitif olan Pca lilerde Pca’ne rastlanma ve sonucunda Pca ine özgü mortalite riskinin arttığı ama bunlarda yıllık DRE ve PSA testi uygulayarak tarama yapmanın bu riskleri azalttığı bildirilmiştir(41).  Bu araştırmadan çıkan sonuca göre aile hikayesi pozitif olanlarda taramanın yararlı olduğu görülmektedir. PLCO çalışmasına kontaminasyon sebebiyle ciddi eleştiriler yapılmıştır(42). İsveç çalışmasında da aile hikayesi pozitif olanlarda Pca ine özgü mortalitenin yüksek olduğu bildirilmiştir(43). Lesko et al ve Cerhan et al da  aile hikayesinin pozitif olmasının o kişilerde Pca riskini 2-3 kat arttırdığını belirtmişlerdir(19,44).

-Clements et al nın yüksek grade’li (GG 2 yada daha yüksek)  Pca ile birinci ve ikinci dereceden aile hikayesi pozitifliğinin ve ilk dereceden meme kanseri pozitifliğinin ilişkilerini araştırdıkları çalışmalarında; aile hikayesinde 1.derece yakınlarında Pca var olanlarda  yüksek grade’li (GG 2 yada daha yüksek) Pca nin ilk derece yakınlarında Pca aile hikayesi olmayanlara göre 1.77 kat daha yüksek olduğunu (s),

-aile hikayesinde 2.derecede yakınlarında Pca hikayesi olanlarda yüksek grade’li Pca nin  2.derece yakınlarında Pca aile hikayesi olmayanlara  göre 1.38 kat daha yüksek olduğunu (s),

-aile hikayesinde 1.derece yakınlarında meme kanseri hikayesi pozitif olanlarda   yüksek grade’li Pca nin aile hikayesinde 1.derece yakınlarında meme kanseri hikayesi pozitif olmayanlara göre   1.30 kat daha yüksek olduğunu (s),

-bazaldaki (biyopsideki) PSA seviyesinin aile hikayesi pozitifliği ile ilişki göstermediğini, daha genç yaşta olup aile hikayesi pozitifliği olanlarda-yüksek grade’li Pca nin daha yüksek oranda olduğunu (s) bildirmişlerdir(45).

-2015 de Utah popülasyonunda 635 443 kişiyi kapsayan çalışmada da aile hikayesinde 1 yada daha fazla 1.derece yakınında pozitiflik olanlarda Pca relativ riskinin 2.76 kat artmış olduğu, 2.derece yakınında aile hikayesi pozitif olanlarda da bu relativ riskin 1.51 kat artmış olduğu bildirilmiştir(46). On altı yıllık peryotta 37002 kişiyi kapsayan “The Health Professionals Follow-up Study” çalışmasının analizinde de aile hikayesinde meme kanseri hikayesi pozitif olanlarda “lethal Pca” riskinin %34 artmış olduğu, aile hikayesinde meme kanserli sayısı arttıkça ve ailedeki meme kanserlilerin  teşhisi daha genç yaşta tespit edilmişse Pca riskinin arttığı, tespit edilen bu Pca’lilerin klinik önemli (csPca)  olma riskinin genel popülasyona göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir(32).

-Aktif izlem (AS) lokalize Pca’lerinde bir tedavi opsiyonudur, AS’e alınacak hastalarda BRCA 1 / 2 mutasyonlarının araştırılmasının takiplerde progresyon riski açısından hasta seçiminde önemli olduğu belirtilmektedir. BRCA 1 / 2 mutasyonu olan AS hastalarında “reclassifications”  riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir(47). Tüm prostat kanserliler için  germline testleri yapmak zorunlu görülmemekte, özellikle yüksek risk gurubunda olanlara yada prostat kanseri ve/veya diğer kanserler için aile hikayesi pozitif olanlara önerilmektedir(34,35,48). AS’de olan bir kısım hasta zamanla aktif izlemden çıkmaktadırlar, aktif izlemden çıkış sebeplerini reklasifikasyonda grade yükselmesi, takiplerde PSA yükselmesi, hasta tercihi yada anksiyetenin yükselmesi olarak sıralayabiliriz. Aile hikayesi pozitif olanlarda anksiyete yada korku sebebiyle  aile hikayesi negatif olanlara göre daha yüksek oranda ve daha erken AS’den çıktıkları bildirilmiştir(49). AS’den çıkış için en rasyonel sebep reklasifikasyonda grade yükselmesidir. Loeb et al  AS’den çıkmada %52 sebebin PSA progresyonu ve %24 sebebin de biyopsi sonucunda progresyonun olduğu belirtilmiştir(50).

-Eeles et al “erken yaşta Pca tespit edilenlerde daha ileri yaşta Pca tespit edilenlere göre aile hikayesi pozifliğinin  daha yüksek oranda olduğunu, familyal ve herediter Pca’lerinin sporadiklere göre daha kötü prognoz gösterdiklerini, bunlarda DNA tamir geninde  mutasyon olabileceğini”  bildirmişlerdir(51).

-Aile hikayesi pozitif olan prostat kanserlilerin  yakınlarında Pca’nin teşhis yaşı ve yakınlığın 1. yada 2. dereceden olması da sonuçları, riskleri etkileyebilmektedir.  

İsveç  kanser verilerine göre 638218 i kontrol ve 55168 Pcali hastayı içeren araştırmada   1 adet 60 yaşından büyük 1. derecede akrabasında Pca olanlarda Pca riskinin 1.63 kat, 1 adet 60 yaşın altında Pca’li 1. derecede  akrabası olanlarda Pca riskinin 2.47 kat arttığı, 2 yada daha fazla 60 yaşdan büyük Pca’li 1. dercede akrabası olanlarda Pca riskinin 3.46 kat, 2 yada daha fazla ve 60 yaşın altında 1. derecede Pcali akrabası olanlarda Pca riskinin 5.68 kat arttığı bildirilmiştir(23). Bu araştırmanın sonuçları Pca yönünden aile hikayesinde 1. derece akrabalardan ne kadar fazla sayıda kişi varsa ve bunların yaşı ne kadar genç ise(60 yaşdan düşükse) Pca riskinin o kadar arttığını göstermektedir.

Aile hikayesi pozitif olan prostat kanserlilerde  vs sporadik (negatif aile hikayesi) olanlarda radikal prostatektomi sonuçları

-Biyopside Pca tespit edilip RP yapılanlardan aile hikayesi pozitif olanlarda biyopsiye göre grade yükselmesi (upgrading) olup olmadığı tartışmalıdır. İsveç kanser kayıtlarına göre yapılan araştırmada Gleason Grade Gurup I (GG I) ve GG 2 vakalarda kanser özellikleri, yaş ve komorbidite durumları dengelendikten sonra yapılan analizlerde aile hikayesi pozitif olanlar ve negatif olanlar arasında RP’de upgrading ve upstaging yönünden anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir(17).

-Aile hikayesinin RP sonuçlarına etkisiyle ilgili olarak da RP sonrasında yaşı ne olursa olsun pozitif aile hikayesi olanlar vs negatif aile hikayesi olanlarda  10 yıllık biyokimyasal nükssüz survival’ın  benzer olduğu  ve aradaki farkın istatistiksel olarak anlamsız olduğu, 55 yaşından önce prostat kanseri teşhisinin pozitif aile hikayesi olanlarda negatif aile hikayesi olanlara göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu, aile hikayesi pozitif olanlar ve negatif olanlar arasında ilk teşhiste PSA değerlerinin benzer olduğu  bildirilmiştir(52). Birçok araştırmada prostat kanseri sebebiyle ölümlerde  ve klinik sonuçlarda pozitif aile hikayesi olanlarla negatif aile hikayesi olanlar arasında anlamlı bir farklılık olmadığı bildirilmiştir(53,54).

-Yakın zamanda yapılan bir araştırmada  prostat kanseri için aile hikayesinin var olmasının yüksek grade’lilerden daha ziyade düşük grade’li kanserlerle(GS < 7 ) ilişki gösterdiği bildirilmiştir(55). Liss et al ise aile hikayesi pozitif olanlarda Pca’ne özgü mortalite riskinin  aile hikayesi negatif olanlara göre arttığını belirtmişerdir(41).

-Aktif izlemdeki Gleason Grade Gurup 1 (GG 1) hastaların takibinde bunların ortalama 1/3 de progresyon gelişmekte ve RP sonuçlarında grade yükselmesi görülmektedir. GG 1 hastalarda RP’de kötü patolojik sonuçların prediktörleri olarak yaşın daha yüksek olması, yüksek serum PSA, PSAD > 0.15 ng/ml/gr olması, DRE de palpabl kitle olması, biyopside kanser uzunluğunun 4mm den fazla olması, prostat volümünün 40 mlden küçük olması, siyah ırka mensup olma belirtilmektedir(56,57). Bunlardan başka BMI (body mass index) yüksekliği, biyopside perinöral invazyon (PNI) var olmasının da upgrading riskini arttırdığını belirtenler de bulunmaktadır. Fleshner et al aktif izlemde patolojik progresyon için sayılanlardan başka aile hikayesi pozitifliğinin bir risk faktörü olduğunu belirtmektedirler(58).

-Jibara et al nın aktif izlemdeki lokalize prostat kanserlilerde “prostat kanseriyle yada diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitifliğinin  klinik ve patolojik sonuçlara  etkisini” araştırdıkları çalışmalarında; aile hikayesi pozitif olanların “prostat kanseri açısından aile hikayesi pozitif olanlar (family history of prostate cancer, FHP) ve diğer kanserler açısından aile hikayesi pozitif olanlar (family history of cancer, FHC) olarak guruplandırıldığı, çalışmanın amacının aktif izlemde olan hastalarda FHP ve FHC pozitifliğinin progresyona etkisini ve  RP yapılanlarda kötü(adverse)  patolojik sonuçlarla ilişkisini araştırmak olduğu, aile hikayesinde Pca yönünden pozitiflik ile  progresyon arasında anlamlı derecede ilişki (s) bulunduğu ancak aile hikayesinde diğer kanserler hikayesi pozitifliği ile progresyon arasında anlamlı derecede ilişki bulunmadığı(ns), aktif izleme başladıktan sonra ortalama 2.2 yılda 481 hastaya RP yapıldığı, hastalarda FHP, FHC yada her ikisinin de var olmasıyla RP’de kötü (adverse) patolojiye rastlanması arasında anlamlı derecede ilişki bulunmadığı (ns), sonuç olarak AS’e alınacak hastalarda FHP yada FHC anamnezi var olmasının bu hastaları AS dışında tutmak için bir kriter olmayacağı bildirilmiştir(59). Selkirk et al da AS’de olup RP yapılanlarda aile hikayesi pozitifliğinin patolojik upgrading yönünden aile hikayesi negatif olanlarla benzer oranda risk taşıdıklarını, farklılık göstermediklerini bildirmişlerdir(60). Herkommer et al aile hikayesi pozitifliğinin  aktif izlemdeki düşük risk gurubu ve favorable orta risk gurubu lokalize prostat kanserlerinde  RP’de grade yükselmesi ve/veya stage yükselmesini etkilemediğini  bildirmişlerdir(61).

-Elli yaşından önce Pca teşhis edilen ve RP yapılanlarda sonuçların bildirildiği, 2001-2015 dönemini kapsayan Prendeville et al nın çalışmalarında; yaşı 50 den az olan Pca sebebiyle RP yapılmış 171 hastada araştırmanın yapıldığı,  çalışma gurubunda RP’de ortalama yaşın 47 ve müsinöz adenokanserlilerde 43 olduğu, 51 hastada(%29) pozitif aile hikayesinin var olduğu bildirilmekte ve 50 yaşından önce teşhis edilen Pca’lilerde aile hikayesi pozitiflik oranının yüksekliği dikkat çekmektedir(62).

– Liesenfeld et al RP’den sonra geç biyokimyasal nüksün istatistiksel anlamlı derecede prediktörlerinin cerrahi uygulandığındaki yaş, teşhis anındaki PSA değeri, patolojik GS ve kanser evresinin pT3 yada daha yukarı değerler olduğunu, pozitif aile hikayesinin ve  hereditenin geç biyokimyasal nüksle anlamlı derecede ilişki göstermediğini belirtmişlerdir(63).