-“Positron emission tomograhy/computerized tomograhy-PET/CT”  birçok farklı radioligand’lar kullanılarak kanser dokusunda, örneğin prostat kanserinde bu radioligand’ların tutulum yoğunluğuna göre  (SUVmax değerine göre ) benign-malign ayırımı yapmayı amaçlayan bir tetkik yöntemidir. PET /CT yeni nesil görüntüleme gereci (“new generation imaging, NGI”) olarak da anılmaktadır. PET/CT  metabolik aktivite, kan akımı, apoptozis gibi faktörlere dayanan fonksiyonel bir görüntüleme tekniğidir. PET/CT için kullanılan  radioligand’lar kanserli bölgelerde kansersiz bölgelere göre daha yüksek SUVmax kategorisinde tutulum gösterirler, kanserli dokularda benign oluşumlara göre daha yüksek oranda tutulurlar. SUVmax (maximum standardized uptake value) değerine göre taranan bölgelerde kanserli doku olup olmadığı ayırt edilmeye çalışılır. Prostat kanseri taramalarında PET/CT görüntülemeleri   “prostat spesifik membran antijen PET/CT (PSMA PET/CT), ¹⁸ F-Fluciclovine PET/CT, C-11 Cholin PET/CT gibi farklı radioligand’lar kullanılanlarak gerçekleştirilmektedir.  Bu farklı radioligan’larla yapılan PET/CT tekniklerinin sensitivite ve spesiviteleri de farklılık göstermektedir. PET/CT’nin  kullanıma girmesinden önce ve halen de prostat kanserinde metastaz araştırmalarında konvansiyonal gereçler olarak “tüm vücut kemik sintigrafisi, komputerize tomografi (CT), manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yöntemleri kullanılmaktadır. Günümüzde prostat kanseri araştırmalarında konvansiyonel gereçlerle, özellikle multiparametrik MRI ile,  PET/CT nin kombine kullanımının metastatik lezyonları belirlemede daha yüksek doğruluk oranları sağladığı görülmüştür.

-Prostat kanserinde PET/CT görüntüleme gereçleri şu amaçlarla kullanılmaktadır: 1-Primer tedavi (RP, RT, brakiterapi, fokal tedaviler) öncesi daha güvenilir  klinik evreleme, 2-intraprostatik lezyonların (index lezyon yada lezyonlar) anatomik yerlerinin belirlenmesi ve belirlenen bu bölgelerden biyopsi alınması (bir anlamda mpMRI’a eşdeğer amaç için), 3-kanserin prostat dışına taşıp taşmadığının (ekstraprostatik yayılım, extraprostatic extention-EPE) belirlenmesi ve pelvik lenf nodları dışında retroperitonda, kemiklerde yayılım olup olmadığının belirlenmesi ile uygulanması planlanan tedavi  kararının kesinleşmesine yardımcı olması için, 3-RP öncesi PET/CT ile lenf nodlarında invazyon olup olmadığının PET/CT ile araştırılması ve bunun sonucuna göre extended pelvik lenf nod diseksiyonunun (ePLND) gerekip gerekmediğine karar verebilmek için, 4-radikal tedaviler uygulanıp sonrasında biyokimyasal nüks (BCR) gelişenlerde BCR’ün sebebinin klinik nüks olup olmadığını belirlemek için (metastaz sebebiyle olup olmadığının araştırılması için), 5-BCR sebebi olarak bölgesel lenf nodlarında PET/CT ile yayılım tespit edilenlere salvage lenf nodu diseksiyonu  yada “metastaz direkt terapi-MDT”de  hedef bölgenin tespiti için, 6-son yıllarda “radioligand-surgery” olarak tanımlanan cerrahi uygulama amaçları için kullanılabilmektedir. 

PET/CT için kullanılan farklı radio-ligand’lar 

Prostat spesifik membran antijen “positron emission tomography” (PSMA PET/CT)

-PSMA “transmembran” bir glikoprotein olup prostat epitel hücrelerinde tabii olarak bulunur, Pca hücrelerinden normalin 100-1000 katı yüksek olarak salgılanır(1). İşlevi tam olarak bilinmemektedir. PSMA geninin 11. kromozomun kısa ayağında olduğu belirtilmektedir, PSMA molekülünün %95 den fazlası ekstrasellüler bölgede olduğundan antikorlara yada düşük molekül ağırlıklı “ligan”lara ( gallium-68 veya fluorine-18 gibi) kolay bağlanabilmektedir(2). Fizyolojik olarak PSMA expression’u prostattan başka dudenumda, ince barsakta, kolonda, tükrük bezinde ve lakrimal gland’da, diğer kanserlerin vasküler yapısında da olabilmektedir, ancak bu bölgeler prostat kanserinin metastaz yerleri olan lenf nodları ve kemikler gibi bölgeler değildir. PSMA görüntülemenin öncüsü “ProsScint®”  ile görüntülemedir, monoklonal antibody olup PSMA’nın intrasellüler epitope’na spesifiktir, radyoaktif “gamma ışını salan indium-111” ile görüntü alınmaktadır, sadece ölü hücrelere bağlanabilmektedir, bu sebeple signal yoğunluğu düşüktür, ABD’de 2018 denberi kullanılmadığı belirtilmektedir(2).  “⁶⁸ Ga-PSMA PET” görüntüsü ilk defa 2012 de Almanya Almanya-Heidelberg’de  Eder et al  tarafından gerçekleştirmişlerdir(3).

-NCCN 2021 guideline’da PSMA PET/CT yada PSMA/MRI için “ilk evrelemede,  prostat kanserinin biyokimyasal nüksünün (BCR) araştırılmasında  effektiv bir görüntüleme aracı olarak kullanılabileceği” belirtilmiştir(4). ⁶⁸ Ga-PSMA’nın akümüle olduğu anatomik bölge (PSMA uptake’inin olduğu bölge)  komputerize tomografi ile yada MRI ile  belirlenebilmektedir. Konvansiyonel gereçlerle görüntülenemeyen bir kısım metastazlar ve intraprostatik kanser PSMA PET/CT  ile görülebilmektedir. NCCN 2021 guideline’da PSMA ile görüntülemenin effektiv olduğu belirtilmesinden sonra  ⁶⁸ Ga-PSMA-11 ve ¹⁸ F-DCFPyL nin  FDA tarafından da “radiotracers” olarak kullanımına onay verilmiştir(5).

-PSMA PET/CT’nin özellikleri şu şekilde sıralanabilir: 1-Lokal nüks ve uzak metastaz (lenf nodları, kemikler, visseral organlar) dahil  Pca’li lezyonları belirleyebildiği, 2-yüksek oranda Pca’ne spesifik olduğu, 3-çok düşük serum PSA değerlerinde tutulum oranı düşmekle birlikte kanserli bölgeleri (lezyonları) belirleyebildiği, hastalığın progresyonu evresinde ve androjen deprivasyon tedavisi esnasında da  tutulumu görüntüleyebildiği, 4-prostat içindeki (intraprostatik) kanserli bölgeleri (lezyonları) da belirleyebildiği, 5-Pca’nin grade’i (yada Gleason Grade Gurup ile) ile tutulumun korelasyon gösterdiği, radyoligan surgery ve  teranostik terapi için yol gösterici olduğu” belirtilmektedir(2).

-PSMA PET/CTgörüntüleme için kulllanılan bir diğer izotop “Fluorine-18 PSMA” dır,         ¹⁸ F-DCFPyL” olarak bilinir.Klinik sonuçlarının  ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT sonuçlarıyla benzerlik gösterdiği, FDA onaylı olduğu, ana farklılığın yarı ömür yönünden  olduğu (¹⁸ F-DCFPyL’de 110 dakika vs ⁶⁸ Ga-PSMA-11  de 68 dakika)  belirtilmektedir(2). PSMA bazlı “radiotracers” ların birçok farklı çeşitleri bulunmaktadır, bunların başlıcaları;   “⁶⁸ Ga-PSMA-11, ¹⁸ F-PSMA-1007,  ¹⁸ F-PSMA-11, ⁶⁸ Ga-PSMA-I&T, ⁶⁸ Ga-THP-PSMA,    ⁶⁴ Cu-PSMA-617, ¹⁸ F-JK-PSMA-7” olarak sayılabilir(6). Van Leeuven and Emmett L PSMA bazlı PET/CT’lerde kemik lezyonlarında “false pozitif” sonuçlar olabileceğine dikkat çekmektedirler(6).

–PSMA  radyoaktif bir ajan olan Lutesyum-177’ye  bağlanarak (¹⁷⁷ Lu -PSMA ve ¹⁷⁷ Lu -PSMA -I&T PSMA) metastatik kastrasyon rezistant prostat kanserlerinin (mCRPC)  tedavisinde kullanılmaktadır. Mamafih mCRPC’lilerde ¹⁷⁷ Lu -PSMA tedavisi  PSA düşüş oranına bağlı olarak survival’da kısmen iyileşme sağlamakla birlikte genel olarak  survival’a katkısı sınırlı olmaktadır(7,8).

-“The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019” raporlarında (9) ;

Radikal radyoterapiden (RT’den) sonra artan PSA sebebiyle klinik nüks araştırmasında panelistlerin %80 i görüntüleme yöntemi olarak PSMA PET/CT’yi, %9 u CT ve/veya kemik sintigrafisini( pelvik MRI), %7 si  fluciclovine yada choline PET/CT’yi ( pelvik MRI), %4 ü sadece tüm vücut MRI’ı uygun bulmuşlardır. Bu konuda PSMA PET/CT için konsensüs oluşmuştur. RP’den sonra artan PSA için görüntülemede panelistlerin %87 si PSMA PET/CT’yi ( pelvik MRI), %7 si CT ve/veya kemik sintigrafisini( pelvik MRI), %4 ü fluciclovine yada choline PET/CT’yi ( pelvik MRI), %2 si de sadece tüm vücut MRI’ı ( pelvik MRI) uygun bulmuşlardır, bu konuda PSMA PET/CT üzerinde konsensüs oluşmuştur. CT ve kemik sintigrafisi ile yeni teşhis edilmiş yüksek volümlü metastatatik hormona duyarlı prostat kanserlilerde (HSPC’lilerde)  panelistlerin %78 i başka görüntüleme yöntemlerine gerek olmadığını, %18 i ilave PSMA PET/CT yapılmasını, %2 si ilave fluciclovine yada choline PET/CT yapılmasını, %2 si tüm vücut MRI yapılmasını uygun bulmuşlardır(ilave tetkik gerekmediği konusunda tam konsensus sağlanmıştır). CT ve sintigrafi ile yeni teşhis edilmiş metastatik düşük volümlü HSPC’lilerde de panelistlerin %66 sı ilave tetkik olmadığını, %32 si ilave olarak PSMA PET/CT gerekliliğini, %2 si ilave olarak tüm vücut MRI gerekliliğini belirtmişlerdir.

–¹⁸ F-Fluciclovine PET/CT :

¹⁸ F-Fluciclovine bir amino asit analoğudur, kanserdeki artmış amino asit aktivitesini gösterir, ¹⁸ F-Fluciclovine PET/CT  de FDA onaylıdır. RP’den sonra erken biyokimyasal nüks  araştırmasında   nüksü sebebini belirleme oranlarının “¹⁸ F-Fluciclovine PET versus ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET sonuçlarında sırayla  %26 vs %56” olduğu, pelvik nodal metastazları belirleme oranlarının aynı sırayla %8 vs %30 olduğu, pelvis dışı LN metastazlarını belirleme oranlarının %0 vs %8 olduğu, diğer organ metastazlarını belirleme oranlarının %0 vs %4 olduğu, pelvis dışı lezyonları belirleme oranlarının da %0 vs %16 olduğu, prostat içi lezyonları belirleme oranlarının ise %18 vs %14 olduğu, diagnostik performans yönünden     ¹⁸ F-Fluciclovine PET  nin performansının ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET  den daha düşük olduğu bildirilmiştir(10).

-Biyokimyasal nükslü total 595 hastada  ¹⁸ F PET/CT  ile klinik nüks araştırmasında  nüks teşhis oranının %67.7 olduğu, prostat yatağında ve pelvik lenf nodu bölgelerinde pozitif bulgu oranlarının sırayla %38.7 ve %32.6 olduğu, pelvis dışında metastatik tutulum oranının %26.2 olduğu, PSA  değerine göre  “fluciclovine (¹⁸ F) positron emission tomography/computerized tomography” tutulum bulgusu değerlendirmesinde PSA nın en düşük quartile’inde(0.79 ng/ml yada daha az) tespit oranının %41.4 olduğu,  pozitif prediktif değerinin(PPV) tüm populasyonda %62.2, ekstraprostatik yerlerde %92.3 ve prostat yatağında da %71.8 olduğu, emniyet profilinin iyi olduğu ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir(11).

–⁶⁸ Ga PSMA-11 PET/CT nin maliyetinin yüksekliği ve  ⁶⁸ Ga  jeneratörünün  kısıtlılığı (limited yield), radyoizotopun yarı ömrünün kısa olması sebepleriyle alternatif araştırmalar yapıldığı belirtilmektedir(12). Fluorine-18 radyoizotopunun uzun yarı ömür, daha yüksek “positron yield”, gecikmiş görüntülerin alınabilmesi, maliyetinin daha düşük olması, Ga-68 den daha düşük positron enerjisi salması, daha yüksek çözünülürlükte görüntüler alınabilmesi gibi avantajları olduğu belirtilmektedir(12). De Man et al nın “prostat kanserinin primer  evrelenmesinde ve biyokimyasal nüksün değerlendirilmesinde  ¹⁸ F-PSMA-11 versus ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT” prospektif, randomize çalışmalarında; değerlendirmenin 3 farklı okuyucu tarafından yapıldığı, pozitif scan görüntü oranlarının ¹⁸ F-PSMA-11 versus ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT’de sırayla %67/%67, %65/%65 ve %73/%70 olduğu yani her iki radyoizotop’un benzer oranda pozitif görüntü sağladığı ve ikisi arasında pozitif görüntü tespiti açısından istatistiksel anlamlı fark olmadığı, miPSMA ekspresyon skorunun  ¹⁸ F-PSMA-11 da ⁶⁸ Ga PSMA-11 dan daha yüksek olduğu ve bu farkın küçük ama istatistiksel olarak anlamlı derecede olduğu, her ikisinin sensitivitesinin benzer oranda olduğu bildirilmiştir(12).

-C-11 Cholin PET/CT:

NCCN ve EAU guideline’larında  BCR durumunda klinik nüks araştırması için PET/CT yöntemlerinden  ¹¹ C-Choline PET/CT’nin de   kullanılabileceği önerilmektedir. MRI ve ¹¹ C-Choline PET/CT    birlikte kullanımının hastalık nüksünün daha küçük bir kitle iken  tespit edilebildiği, nüksün daha iyi lokalizasyonunu  sağladığı, PSA 1ng/ml den yüksek durumlarda  lokal nükslerin MRI ile, metastatik nükslerin¹¹ C-Choline PET/CT  ile tespit edilebildiği belirtilmektedir(13).

-Lokalize Pca için küratif tedavi olarak radyoterapi  sonrası artan PSA sebebiyle C-11 Cholin PET/CT ile yapılan nüks araştırmasında  PET/CT uygulanırken   ortalama PSA nın 5.7 ng/ml olduğu, PSA > 10 ng/ml olan hiçbir hastada negatif C-11 Cholin PET/CT  bulgusuna rastlanmadığı(yani bunların tümünde C-11 Cholin PET/C bulgularının pozitif olduğu), 161 hastada(%87) nüks yerinin belirlenebildiği, 95 hastada(%59) nüksün histolojik olarak doğrulandığı bildirilmiştir(14). Bu sonuçlardan da görüldüğü gibi RT sonrası nükslerin ve yerlerinin belirlenmesinde C-11 Cholin PET/CT yüksek PSA değerlerinde yüksek doğruluk oranı göstermektedir. Parker et al nın çalışmasına (14)  yapılan editoryal yorumda C-11 Cholin PET/CT de %20 false pozitiflik olabileceği, her nüksün agressiv tedavi gerektirmeyebileceği (özellikle RT den sonra geç relaps görülenler, PSADT’ı yavaş seyredenler, teşhiste düşük risk gurubunda olanlar)  belirtilmiştir(15).

-RP sonrası BCR gelişenlerde MRI ve ¹¹ C-Choline PET/CT  ile yapılan klinik nüks araştırmasında  “¹¹ C-Choline PET/CT   ile %99 hastada  nüks yeri tespit edilebilirken MRI ile %41 hastada nüks yerinin tespit edilebildiği, nükslerin %14 hastada lokal nüks,  %75 hastada metastatik nüks ve %11 hastada da hem lokal hem de metastatik nüks olduğu”  belirtilmiştir(13). Bu araştırmada nükslerin çoğunun metastatik olması RP esnasında prostat dışında uzak bölgelerde mikrometastaz olabileceğini, pelvik bölgede de azımsanmayacak nüks olması RP öncesi yüksek riskli hastalarda pre-op PET/CT görüntülemenin yararlı olacağını doğrulamaktadır. Nehra et al nın bu çalışmasında(13)  “ pozitif görüntü elde edildiğinde  lokal nükslü, uzak metastazlı ve lokal nüks+uzak metastazlı olanlarda  ortalama PSA’ların sırayla 2.4 ng/ml, 4.7 ng/ml ve 10.25 ng/ml olduğu,  BCR’den  pozitif radyografik bulguya kadar geçen ortalama sürelerin lokal nükslü, uzak metastazlı ve lokal nüks + uzak metastazlı hastalarda sırayla 53 ay, 22.5 ay ve 29 ay olduğu belirtilmiş olup lokal nüksün  daha geç sürede görüntü verdiği dikkat çekmektedir.

-Radikal prostatektomi sonrası BCR görülen, hormon tedavisi yada RT almamış hastalarda  klinik nükslerin  ¹¹C-Choline PET ve multiparametrik MRI (mpMRI) ile araştıran Sobol et al nın çalışmasında (16) “118 hastada(%58.4) mpMRI ile birlikte  Cholin-PET uugulaması ile  nüks lezyonun belirlendiği, 15 hastada(%7.4) sadece mpMRI ile ve 69 hastada(%34.2) da sadece Cholin-PET ile lezyonun belirlenebildiği, RP öncesi ortalama PSA nın 6.8 ng/ml olduğu ve ¹¹Cholin-PET yada mpMRI ile lezyon tespit edildiğinde ortalama PSA nın 2.3 ng/ml olduğu, lezyonların özelliği olarak 68 hastada(%33) sadece lokal, 45 hastada(%22) lokal + metastatik ve 89 hastada(%45) da sadece metastatik olduğu, sadece lokal nüks görülenlerde vs  lokal nüks + metastatik nüks görülenlerde vs  sadece metastatik nüks görülenlerde ortalama PSA nın sırayla 2.3, 2.2 ve 2.7 ng/ml(p=0.46) olduğu, bu üç nüks özelliği gösteren hastalarda biyokimyasal nüksten radyolojik tespite kadar geçen ortalama sürenin sırayla 33.5 ay, 15 ay ve 7 ay(p<0.001) olduğu, çok değişkenli analizlerde biyokimyasal nüksten radyolojik nükse kadar geçen sürenin sadece lokal nüks için bağımsız derecede ilişki gösterdiği(s), sonuç olarak RP sonrası biyokimyasal nüks görülen hastalarda Cholin-PET ve mpMRI’ın birlikte kullanımının klinik nüksün özelliğini ve yerini belirlemede etkili bir yöntem olduğu ve salvage tedavi için yararlı olduğu bildirilmiştir(16). Sobol et al nın çalışmasında (16) sadece lokal nüks görülenlerde biyokimyasal nüksden 33.5 ay sonra klinik nüksün görülmesi, uzak nüks ve metastaz görülenlerde ise 15 ay ve 7 ay gibi daha kısa sürede  klinik nüksün görülmesi muhtemelen pre-op mikrometastatik lezyonlar var olabileceğini  düşündürmektedir. Nükslerin %67 sinin lokal olmaması da bir anlamda bunu doğrulamaktadır. Pound et al biokimyasal nüksten sonra tedavi edilmeyen hastalarda metastatik hastalığın görülmesi için ortalama 8 yıl geçtiğini bildirmişlerdir(17). Sobol et al nın çalışmasında biyokimyasal nüksten sonra klinik nüks(metastaz) tespitine kadar geçen ortalama sürenin Pound et al nın sonuçlarından farklı olduğu da dikkat çekmektedir. Bu farklılık Pound et al nın çalışma döneminde kullandıkları konvansiyonel metastaz araştırma yöntemlerinden (CT, MRI, kemik sintigrafisi gibi) kaynaklanmış olabilir, yani Pound et al  kullandıkları konvansiyonel nüks araştırma gereçleri ile bazı klinik nüksleri erken dönemde tespit edememiş olabilirler.

– ¹¹Carbon –Acetate Positron Emission  Tomgraphy/Computerized Tomography

 ¹¹Carbon –Acetate PET/CT nin üriner sistemden ekskreasyonunun olmaması bir avantaj olarak,  yarı ömrünün 20 dakika olması  dezavantaj olarak belirtilmektedir(18). Prostat kanserinde lenf nodu metastazının   ¹¹Carbon –Acetate Positron Emission  Tomgraphy/Computerized Tomography ile araştırılması ve histolojik validasyonunu amaçlayan çalışmada; ¹¹Carbon –Acetate PET/CT’de LN metastazından şüphelenilen 25 hastaya robotik yöntemle pelvik LND(rPLND) + robotik yöntemle retroperitoneal LND(rRPLND) yapıldığı, 2149 LN çıkarıldığı, 528 LN’da (%24) histolojik metastaz tespit edildiği, ¹¹Carbon –Acetate PET/CT’nin sensitivite, spesivite, pozitif ve negatif prediktif değerlerinin sırayla %67, %84, %74 ve %79 olduğu, metastatik LN’nun histolojik uzun çapı arttıkça  ¹¹Carbon –Acetate PET/CT nin metastazı tespit özelliğinin arttığı, yani ¹¹Carbon –Acetate PET/CT bulgusunun  histolojik ölçümde LN’nun uzun çapının 12 mm den yüksek ve kısa çapının 6 mm den yüksek olmasıyla korelasyon gösterdiği bildirilmiştir(18).

PET/CT  değerlendirme kriteri olarak SUVmax

PET/CT’de değerlendirme kriteri SUVmax’dır (maximum standardized uptake value).  “Maximum standardized uptake, SUV_max “ değeri lezyon sahasında en yüksek radyasyon izlenmesinin  “semiquantitative” bir ölçümüdür. SUVmax   grade’lemesi “düşük, orta, yüksek” olarak sınıflandırılmaktadır; SUVmax  2-4.9 arasında “düşük”, 5-10 arasında “orta” ve 10 dan yüksek değerler de “yüksek” olarak kabul edilmektedir. SUV değeri Pca’nin mutlak (kesin) göstergesi olarak kabul edilmemektedir.  PSMA PET/CT’deki signal yoğunluğunun prostat kanserli lezyonun volümüyle korele olduğu ve PSMA ekspresyon seviyesi ile Gleason skorunun korele olduğu kabul edilmektedir(19-22).  AncakSUV_max değerinin Gleason grade 4 kanserde prediktif değeri  belirsizdir. SUVmax  değerinin 10 dan yüksek olmasının Pca için spesifik olduğu, düşük SUV değerlerinin enflamasyonda, kemik travmalarında, granülomatoziste yada diğer tümörlerde de olabileceği belirtilmektedir(2).

-Araştırmalarda genel olarak SUV_max değeri ile tümör grade’nin korelasyon gösterdiği  yani tümör grade’i yükseldikçe SUV_max değerinin yüksek bulunduğu, biyopsiye göre RP’de upgrading görülenlerde SUV_max değerinin daha yüksek olduğu, klinik önemli Pca’lilerde daha yüksek SUV_max değerine rastlandığı, RP sonucu  “unfavorable” patolojili olanlarda favorable patolojili olanlara göre daha yüksek SUV_max değerine rastlandığı, SUV_max değeri ile tümör volümünün korelasyon gösterdiği, SUV_max değeri ile  PSA seviyesi arasında  korelasyon olduğu  görülmektedir.

–Xue et al nın  “orta risk gurubu prostat kanserlilerde RP sonucu final patoloji  sonucuna göre  pre-op PSMA PET/CT  SUV_max değeri ile RP’de Gleason pattern (GP)  4 arasındaki ilişkiyi araştırdıkları 220 hastayı kapsayan çalışmalarında  biyopsi yapılan 135 hastaya RP  yapıldığı, biyopside tüm gurup için ortalama SUV_max değerinin 4.79 olduğu, biyopside GP 4 kanser oranı  %50 den büyük versus %50 den küçük olanlarda ortalama SUV_max değerinin sırayla 5.80 vs 3.29 olduğu (s), GP 4 kanser oranı %20 den yüksek vs %20 den düşük olanlarda ortalama  SUV_max değerinin sırayla 5.17 vs 3.22 (s) olduğu, %10 dan yüksek ve %10 dan düşük olanlarda da 4.98 vs 3.14 (s) olduğu, çok değişkenli analizlerde SUV_max değerinin 3 kategoride de GP 4 hastalık açısından bağımsız prediktör olduğu belirtilmiştir(23).

-Xue et al bu araştırmalarında RP’de GP 4 hastalık oranı %50 den yüksek ve %50 den düşük olanlarda ortalama SUV_max değerinin sırayla 5.51 vs 3.31 (s) olduğunu, GP 4 hastalık oranı %20 den yüksek ve %20 den düşük olanlarda ortalama SUV_max değerinin sırayla 4.77 vs 3.31 (s) olduğunu, GP 4 hastalık oranı %10 dan yüksek ve %10 dan düşük olanlarda ortalama SUV_max değerinin sırayla 4.54 vs 3.03 (s) olduğunu, çok değişkenli analizlerde %50 den yüksek ve %20 den yüksek GP 4 kanser oranları için SUV_max değerinin bağımsız prediktör olduğunu, biyopside GG 2 hastalık için ortalama  SUV_max değerinin 4.0 olduğunu, grade yükselmesi görülenlerde ve görülmeyenlerde ortalama  SUV_max değerinin sırayla 4.75 ve 3.98 (ns) bulunduğunu da belirtmişlerdir. Xue et al RP yapılan 135 hastadan 56 hastada (%41) “unfavorable” patolojiye rastlandığı, unfavorable vs favorable patolojiye rastlananlarda ortalama  SUV_max değerinin sırayla 6.11 vs 4.13 (s) bulunduğu,  çok değişkenli analizlerde SUV_max değerinin “unfavorable” patoloji için bağımsız prediktör olduğu (s) da bildirmişlerdir(23). Xue et al nın bu çalışmasında görüldüğü gibi gerek biyopsilerin patolojilerinde  gerekse RP spesmenlerinin patolojilerinde GP 4 oranı yükseldikçe ortalama SUV_max değeri yükselmektedir, bu sonuç bir anlamda prostat kanserlerinde SUV_max tümör grade’i arasında pozitif korelasyon olduğunu göstermektedir.

–Uprimny et al da ⁶⁸ Ga PSMA PET/CT de SUV_max  değerinin biyopsi tümör grade’i  ve RP’de tümör grade’i ile arasında korelasyon gösterdiğini belirtilmektedirler(24).Klinik değerlendirmeye göre orta risk gurubu Pca’lerinde GP 4 kanser oranı bu hastaları aktif izleme (AS’e)  alıp almama kararını vermede oldukça önemlidir. Bu açıdan Xue et al nın çalışması GP 4 kanser oranını tahminde  SUV_max değerinin yardımcı bir gereç olabilmesi açısından ve RP’de grade yükselmesini (upgrading) öngörebilme açısından değerli sonuçlar vermektedir. Kalapara et al da çalışmalarında SUV_max değerinin tümör grade’i ile korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir(25). Scheltema et al da SUV_max cutoff  değeri 3.95 alınarak GG2 kanseri GG1 kanserden %97 sensitivite ve %100 spesivite ile ayırt edilebileceğini bildirmişlerdir(26). Emmett et al nın prospektiv çalışmalarında da yüksek PSMA yoğunluğunun (SUV_max  9 olmasının) klinik önemli kanser teşhisinde %100 spesivite gösterdiğini bildirmişlerdir(27).

Biyokimyasal nükslü hastalarda  PET/CT

-Radikal tedaviler sonrası biyokimyasal nüks  (BCR) bazen klinik nüksün bir belirtisi olabilmektedir. RP’den sonra hastaların ortalama %25 de biyokimyasal nüks (BCR) gelişmektedir ve bunların bir kısmında da klinik progresyon görülmektedir(17,28). Eğer BCR  klinik nüks sebebiyle ortaya çıkmışsa erken sistemik adjuvant tedaviye  başlamak ve/veya  metastaz direkt terapi (MDT)  gerekecektir. BCR’ün klinik nüksün belirtisi olup olmadığını tespitte  ¹⁸ F-Fluciclovine PET-CT, ⁶⁸ Ga-PSMA-11, ¹¹ C-Choline  PET-CT gibi PET/CT gereçlerinden yararlanılmaktadır.  BCR için LN metastazı araştırmalarında ¹¹ C-Choline uzun yıllardır kullanılmasına rağmen sensitivitesi düşük bulunmuştur, özellikle düşük PSA seviyelerinde sensitivite düşüklüğü daha belirgin olduğu bildirilmiştir(29,30). ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin erken nükslerin tespitinde  ¹¹ C-Choline PET/CT’ye üstün olduğu belirtilmektedir(31). Bu sebeple EAU guideline’da Pca nükslerinin araştırılmasında ilk tercih olarak  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT önerilmektedir

-Fossati et al  radikal prostatektomiden sonra biyokimyasal nükslü hastalarda salvage extended lenf nodu diseksiyonundan (SLND) önce çekilen ⁶⁸ Ga-PSMA ve ¹¹ C-Choline PET/CT verilerini  histopatolojik sonuçlarla karşılaştırmışlardır (32). RP sonrası biyokimyasal nüks gelişen ve ⁶⁸ Ga-PSMA veya ¹¹ C-Choline PET/CT ile LN metastazı tespit edilen(uzak metastaz olmayan, oligometastatik kabul edilen) 641 hastaya pelvik salvage lenf nodu diseksiyonu (SLND) yapıldığı, gerektiğinde retroperitoneal bölgedeki pozitif görüntü veren lenf nodlarının da çıkarıldığı,  

– histopatolojik sonuçlara göre değerlendirildiğinde genel olarak tümör kitlesinin  ¹¹ C-Choline PET/CT ile vs ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’ye göre daha az tespit edilebildiği(underestimation), “underestimation” oranının ¹¹ C-Choline PET/CT  vs ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de  sırayla %59 vs %46 (s) olduğu,“underestimation” nın prediktörlerinin PET/CT esnasında hormonal tedavi (HT) alınması(s), SLND esnasındaki PSA değeri(s), çıkarılan LN sayısı(s) olduğu, radyoterapinin ve kurumsal  farklılığın sonuçları etkilemediği(ns) belirtilmiştir(32). Fossati et al ayrıca  SLND sırasında daha düşük PSA seviyelerinde (PSA 1.5ng/ml)  “underestimation” un   ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de vs  ¹¹ C-Choline PET/CT’ye göre daha düşük(s) olduğunu  ancak PSA> 1.5 ng/ml seviyelerinde “underestimation” un ve positif spots sayılarının her iki yöntemde benzer derecede olduğunu(ns), sonuç olarak her iki yöntemde de ortalama %50 hastada  ortalama 1 ilave pozitif LN’nun tespit edilemediğini, genel olarak ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de  vs  ¹¹ C-Choline PET/CT’ye göre “underestimation” un  daha düşük olduğunu(p<0.0001), bu sonuçlara göre oligometastatik hastalık tanımının daha kesin kriterlerle yapılması gerektiğini de  belirtmişlerdir(32).  Fossati et al nın çalışmasına Reese A tarafından yapılan editoryal yorumda PET/CT de şüpheli nodal tutulum bulgusu olmasına rağmen hastaların %13.3 de SLND’da negatif sonuç çıktığı(false positive), bu durumun  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de  vs   ¹¹ C-Choline PET/CT’e göre sırayla %15.8 vs %11.8 olduğu , buna rağmen ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin    ¹¹ C-Choline PET/CT’ye göre  daha sensitif bir yöntem olduğu, “false positive” durumların hastaya gereksiz olarak morbid bir girişim olan SLND yapılmasına yol açabileceği belirtilmiştir(33).

-Jilg et al RP’den sonra BCR’lü 72 hastada ¹¹ C-Cholin yada ¹⁸  F-fluoroethylcholine ile  PET/CT’de lenf nodlarında metastaz tespit ettiklerini, bunlara SLND yapıldığını, PET/CT sonuçlarına göre metastaz düşünülen lenf nodlarından sadece %32 de metastaz bulunduğunu, lenf nodunda tümör infiltrasyon derinliği arttıkça sensitivitenin arttığını bildirilmişlerdir(34). Mitchell et al nın “lokalize prostat kanseri için primer tedaviden sonra biyokimyasal nükste ¹¹C-Choline PET/CT nin prostat kanseri nüksünü belirlemek için ortalama PSA değeri 3.2ng/ml olan 176 hastada yapılan araştırmalarında sonuçların histopatolojik sonuçlarla konfirme edildiği, sensitivite ve spesivitenin %93 ve %76 olduğu, PPV ve NPV nun %91 ve %81 olduğu, PET/CT pozitivitesi için PSA eşik değerinin 2.0ng/ml olduğu” bildirilmiştir(35). 

– Fendler et al nın RP sonrası BCR’lü (PSA > 0.2 ng/ml) hastalarda  ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT ile yapılan araştırmalarında 635 hastadan  475 de (%75)  nüksün belirlenebildiği, histopatolojik olarak validasyon sonucu pozitif prediktif değerin (PPV) %84 olduğu bildirilmiştir(36). Pre-op evrede ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT ile pozitif pelvik LN’larını tespitte sensitivitenin %40 ve spesivitenin %95 olduğu, tespit edilememiş mikrometastazlar için düşük sensitivite gösterdiği belirtilmektedir(37).

-Nüks Pca’li ve PSA seviyesi RP’den sonra 0.2-2 ng/ml olan hastalarda ¹⁸ F-Fluciclovine PET-CT vs  ⁶⁸ Ga-PSMA-11  PET-CT nin karşılaştırmalı sonuçlarının bildirildiği prospektif çalışmada  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin prostat yatağındaki  ve pelvik lenf nodlarındaki nüksleri belirlemede  ¹⁸ F-Fluciclovine PET-CT sonuçlarına göre histopatolojik olarak daha yüksek oranda doğruluk gösterdiği, metastaz yerlerinin tespitinde de ⁶⁸ Ga-PSMA-11  PET/CT nin daha yüksek oranda sensitivite gösterdiği, PSMA PET/CT nin iki kat daha yüksek oranda nüks Pca tespit edebildiği, PET/CT öncesi PSA seviyeleri olan 0.2-0.5 ng/ml ve 0.51-2 ng/ml gurupların her ikisinde de   PSMA PET/CT nin nüksleri belirleme yönünden  ¹⁸ F-Fluciclovine PET-CT’den üstün olduğu, en önemlisi de kemiklerdeki ve diğer organlardaki ve ekstrapelvik lenf nodlarındaki nüksleri sadece PSMA PET/CT nin tespit edebildiği bildirilmiştir(38).

-RP sonrası biyokimyasal nüks  gelişmesi durumunda çoğu zaman  doğrudan salvage radyoterapi (RT) uygulanmaktadır. Böyle bir uygulamada RT klinik nüks olmaması halinde

gereksiz olabilmekte, daha ötesi nüks bölgesinin doğrudan RT’si yerine farklı bölgenin RT’si gerekebilmektedir. Örneğin nüks  izole  bir lenf nodunda ise BCR halinde sadece prostat yatağına RT uygulanması yetersiz yada eksik bir tedavi olacaktır. RP sonrası BCR görülen hastalardan salvage RT (SRT) için uygun hastaların seçiminde de   ⁶⁸ Ga-PSMA  PET-CT’den yararlanılmaktadır. Emmet et al  nın prospektif olarak RP sonrası BCR gelişen hastalarda ⁶⁸ Ga-PSMA  PET-CT sonucuna göre salvage RT (SRT) için uygun hasta seçimini araştırdıkları çalışmalarında;  RP sonrası BCR görülen ve RT uygulanan total 260 hastanın çalışmaya alındığı, hastaların PET/CT sonuçlarına göre “negatif PSMA-PET/CT, izole fossa(prostat yatağı) uptake’i, pelvik lenf nodu uptake’i, uzak bölge uptake’i” olarak guruplandırıldığı,

-3 yıllık takipte negatif  PET/CT  bulgusu olanların %81 nin  ve sadece izole fossa uptake’i görülenlerin PSA nüksü göstermedikleri (yani PSA < 0.2 ng/ml oldukları)  vs PSMA PET/CT’de prostatik fossa dışında pozitiflik gösterenlerde 3 yıllık PSA nüksü görülmeme oranının ise %45 olduğu,

-bu sonuçlara göre BCR gelişenlerde PSMA PET/CT nin sadece salvage RT için uygun hasta seçiminde değil aynı zamanda salvage RT’ye cevap alınamayacak hastaların belirlenmesinde de yaralı olduğu, gerekmeyen salvage RT’den korumada da yararlı olduğu bildirilmiştir(39). Emmett  et al  negatif ⁶⁸ Ga PSMA  PET/CT bulgusu olanlarda yada hastalığın prostatik fossa ile sınırlı olduğu vakalarda salvage RT uygulanmışsa çok yüksek ihtimalle progresyon olmayacağını bildirmişlerdir(39).

-Prostat yatağına SRT uygulanmasında  en çok yararlanabilecek hastalar “sadece  lokal nüks düşünülen  ve/veya PET/CT de LNI olmayan, uzak metastaz yönünden pozitif bulgu olmayan hastalar”dır. Bu sebeple RP’den sonra BCR geliştiğinde PSMA PET/CT yapılan hastaların bir kısmında  pozitif bulguya rastlanmayabilecektir, böyle bir durumda SRT gerekmeyebilecektir.  Meijer et al “RARP sonrası BCR gelişen (PSA>0.2 ng/ml) hastalarda”  SRT uygulamasını  PSMA PET/CT ve ¹⁸ F-DCFPyL PET/CT sonuçlarına göre yapmışlardır; SRT öncesi tüm hastalara PET/CT yapıldığı, hiçbir hastaya konkomitant olarak ADT uygulanmadığı, RARP’de LN(+) olan hastaların değerlendirmeye alınmadığı, PET/CT’de  metastaz olanların değerlendirmeye alınmadığı, kriterlere uygun 194 hastanın var olduğu, tüm hastalara prostat yatağına 70-72 Gy 35-36 fraksiyon sRT uygulandığı, PET/CT’de lokal nüks düşünülenlerde pozitif lezyona“simültane integrated boost” 7 Gy RT verildiği, SRT’ye komplet cevap kriteri olarak SRT sonrası PSA’nın  0.1 ng/ml olarak kabul edildiği,

-SRT öncesi ortalama PSA’nın 0.4 ng/ml olduğu, SRT sonrası ortalama takibin 12 ay olduğu, SRT öncesi PET/CT de 53 hastada(%27) lokal nüks tespit edildiği ve 141 hastada da (%73) nüks bulgusu tespit edilmediği(no evidence of disease, NED), lokal nüksü olanlarda ve olmayanlarda ortalama PSA’nın sırayla 0.5 ng/ml vs 0.3 ng/ml olduğu(s), 194 hastanın 146 da (%75) komplet cevap alındığı, SRT öncesi lokal nüks tespit edilenlerde vs lokal nüks olmayanlarda(NED) komplet cevap oranlarının sırayla %85 vs %72 olduğu bildirilmiştir(40).

-BCR’lü olup PSMA PET/CT’de pozitif bulgu olmayan hastalara hiçbir ilave tedavi uygulanmadığında Emmett et al nın da belirttiği gibi BCR’de progresyon görülmeyebilmektedir(39). SRT’nin başarısında metastaz yeri yada yerleri önem taşımaktadır; örneğin izole LN metastazları SRT’den yarar görürken kemik yada visseral organ metastazlılar aynı oranda yarar görmemektedirler, metastaz yeri yada yerlerinin seçiminde de PSMA PET/CT önemli bir gereç olmaktadır. Calais et al da RP’den sonra BCR gelişen ve PSA değeri 1.0 ng/ml den düşük olan, adjuvan yada salvage hiçbir tedavi almamış olan  270 hastada nüks yerlerini araştırmışlar; hastaların %8.5 inde kemik metastazı ve %3.5 de de pozitif ekstrapelvik LN(inguinalde, retroperiton bölgesinde yada supraklavikular bölgede), ayrıca 3 hastada akciğer metastazı tespit  edildiğini, salvage RT(sRT) planlamadan önce yapılan görüntülemenin hastaların %19 unda SRT planını etkilediğini belirtmişlerdir(41).

–Lokalize prostat kanserlilerin radikal tedavilerinden sonra BCR gelişenlerde PET/CT pozitifliğini bazı faktörler etkileyebilmektedir.  PET/CT pozitifliğini etkileyen faktörler olarak  “PET/CT de kullanılan radyoligan tipi, PET/CT esnasındaki PSA değeri” sayılabilir. Gleason grade gurup ve PSADT’ın da PET/CT pozitifliği ile korelasyon gösterdiği genel olarak  kabul edilmekle birlikte bazı çalışma sonuçlarında bu iki faktör ile pozitif PET/CT bulgusu arasında korelasyon olmadığı belirtilmektedir.

–Lokalize Pca için RP’den sonra hastaların %25-%41 de ve lokalize prostat kanserinin küratif tedavisi olarak RT’den sonra hastaların %20-%39 da 10 yıl içinde biyokimyasal nüks(BCR) geliştiği belirtilmektedir(42,43). BCR zamanla bazı hastalarda klinik nükse dönüşebilmektedir, bazı hastalarda ise   BCR tespit edildiğinde o esnada klinik nüks var olabilmektedir. PET/CT’de pozitif görüntü tespit edebilme kullanılan radyoligan’a bağlı olabilmektedir. Nüks araştırmalarında ⁶⁸ Ga PSMA ve ¹⁸ F PSMA yöntemlerinin ¹⁸ F fluciclovine ve  ¹¹ C/¹⁸ F choline’e üstün olduğu belirtilmektedir(44). PET/CT’de pozitif görüntü tespit edebilmede bir diğer önemli faktör de PET/CT uygulaması sırasındaki serum PSA değeri olmaktadır.  2012-2018 dönemi çalışmaları kapsayan ve  definitif tedaviden sonra (radikal prostatektomi veya definitif radyoterapiden sonra) biyokimyasal nüks gelişen 5113 hastada PSMA ligand’lı yöntemlerle görüntüleme sonuçlarını araştıran review and meta-analiz çalışmasında; değerlendirilen hastalarda BCR’de ortalama PSA’nın 1.6 ng/ml olduğu, hastaların %76.7 sine ⁶⁸ Ga PSMA-11 PET/CT uygulandığı, BCR’de PSA değerleri 0.5 ng/ml den az, 0.5-0.9, 1-1.9 ve 2 ng/ml yada daha yüksek olarak guruplandırıldığında pozitif bulgu oranlarının sırayla %44.9, %61.3, %78.2 ve %93.9(p<0.01) bulunduğu, pozitif bulgu oranının tüm gurup için  %70.2 olduğu bildirilmiştir(44).

– RP sonrası BCR gelişen 108 hastada ¹⁸ F-DCFPyL PSMA PET/CT araştırmada da pozitif bulgu oranının artan PSA değeri ile korelasyon gösterdiği, Gleason skorunun ve PSADT’ın pozitif bulgu oranıyla anlamlı ilişki göstermediği bildirilmiştir(45). RP sonrası BCR gelişen ve PSA değeri <2 ng/ml olan, ADT uygulanmamış  419 hastada      ⁶⁸ Ga PSMA-11  PET/CT ile yapılan araştırmada da “prostatik fossa dışında nüks bulgusunun anlamlı derecede prediktörlerinin”  PET/CT görüntülemesi sırasındaki PSA değeri,  patolojik Grade Gurup, N evresi ve poziitf cerrahi marjin (PSM) olduğu bildirilmiştir(46). EAU guideline’da RP’den sonra uygulanacak tedavi kararını etkileyecekse PSA değeri 0.2 ng/ml yada daha yüksek olanlara PSMA PET/CT önerilmektedir(47). Nüksün prostatik fossa dışında tespit edilmesi uygulanacak salvage tedavi planını değiştirecektir, yani gerekli görüldüğünde doğrudan metastaza yönelik tedaviler uygulanabilecektir.

-Ceci et al ISUP Grade (Gleason Grade Gurup), PSA, PSADT ve klinik bulguların PSMA PET/CT pozitifliğinin  prediktörü olduğunu fakat bunların nüks yerlerini ayırt edemediğini belirtmektedirler(48).  Markowski et al Gleason skorunun ve  PSDAT’ın BCR’lü hastalarda PSMA PET/CT pozitifliği ile anlamlı derecede ilişki göstermediğini bildirmelerine rağmen (45) Ceci et al BCR’lülerde Gleason Grade Gurup’un ve PSADT’ın PSMA pozitifliğinin prediktörü olduklarını  belirtmektedirler(48).

-Crocerossa et al nın “farklı PSMA izotopları ile RP sonrası BCR görülenlerde nüks tespiti araştırılması”  için  5832 hastayı kapsayan  review- meta analiz çalışmalarında; tüm gurupta nüks belirleme oranının %74.1 olduğu, BCR görülenler “0.2 ng/ml yada daha düşük, 0.2-0.49 ng/ml, 0.5-0.99 ng/ml, 1-1.99 ng/ml ve 2.0 ng/ml yada daha yüksek”  olarak guruplandırıldığında PSMA PET/CT ile nüks belirleme oranlarının bu PSA guruplarında sırayla %33.7, %50, %62.8, %73.1 ve %91.7 olduğu, farklı PSMA izotopları ile nüks araştırmasında PSADT ve PSAV’ye göre nüks tespiti yönünden anlamlı fark bulunmadığı, PSMA PET/CT ile nüks belirleme sonuçlarının  colin deriveleri ile yapılan nüks araştırması sonuçlarından ve CT/kemik sintigrafisi ile yapılan nüks araştırması sonuçlarından üstün olduğu bildirilmiştir(49).

-Lokalize prostat kanserinin küratif tedavisi olarak RT uygulanması sonrasında  BCR görülenlerde salvage RP için uygun hasta seçiminde de PET/CT sonuçlarından yararlanılmaktadır. RT sonrası BCR nüks gelişmişse ve salvage tedavi olarak RP uygulanacaksa operasyondan önce mutlaka biyopsi ile kanser varlığı tespit edilmeli ve görüntüleme yöntemleri ile bunun metastatik olmadığından emin olunmalıdır. RT sonrası nadir PSA + 2ng/ml den yüksek PSA değeri BCR olarak kabul edilmektedir. Kürativ  RT sonrası BCR tespit edilen hastalarda PSMA PET/CT ile yapılan araştırmada bu özellikteki hastaların ortalama %30 da  lokal PSMA PET/CT uptake’i bulunurken %50 den fazlasında bölgesel yada uzak metastaz tespit edildiği belirtilmektedir(50).

– Lokalize prostat kanserinin küratif tedavisi olarak RP uygulanması  sonrası BCR gelişenlerde salvage lenf nodu diseksiyonu için uygun hasta seçiminde PET/CT den yararlanılmaktadır.  PET/CT nin kullanıma girmesiyle düşük volümlü metastatik kitleler(örneğin izole lenf nodu metastazı) daha erken teşhis edilebilmektedir. EAU guideline’ında lokal tedaviden  sonra LN’da nüks tespit edildiğinde salvage LND’nun  (SLND)  bir tedavi opsiyonu olabileceği belirtilmektedir. Bu gurup hastalarda SLND sonuçları çoğu zaman onkolojik olarak tatmin edici olamamakta, SLND yapılanların birçoğunda sonradan nüks ve metastaz gelişmektedir.  SLND sonrası nüks ve metastaz gelişmesinde  en önemli faktörlerin SLND için uygun hasta seçilememesi diğer bir ifadeyle SLND için seçilen hastaların bir kısmının tetkiklerde tespit edilememesine rağmen metastatik olduğu  yada sistemik tedaviye başlamada gecikilmiş olduğu  belirtilmektedir(2). Bu sebeple SLND’nun standart salvage tedavilere göre(RT ± ADT) kanserin kontrolünü daha iyi sağlayıp sağlayamadığı tam olarak bilinmemektedir, yani SLND yapılsa bile bazı hastalar bu uygulamadan yarar görmezken  bir kısmı  yarar görmektedirler.

-Fossati et al nın RP’den sonra LN’da nüks tespit edilen hastalardan SLND’dan optimal olarak yararlanabilecek olanları belirleyebilmek ve bu sebeple SLND’dan yararlanamayacak olanlara overtreatment’dan kaçınmak  amacıyla yaptıkları çok merkezli çalışmada; RP’den sonra LN metastazı tespit edilen 654 hasta olduğu, LN metastazlarının ya ¹¹ C-choline yada ⁶⁸ Ga PSMA/PET ile tespit edildiği, abdominal CT ve sintigrafi ile başka bölgelerde metastaz olmadığının belirlendiği, RP’de hastalara önceden extended PLND yapılmış olduğu, SLND’dan sonra erken klinik nüksün(early clinical recurrence, eCR) “SLND’dan sonra 12 ay içinde artan PSA ve PET/CT de pozitif görüntü” olarak tanımlandığı, SLND’dan sonra 334 hastada klinik nüks geliştiği, SLND’dan sonra 1 yıl içinde gelişen erken klinik nükse(eCR) 150 hastada (%25) rastlandığı,  “PET/CT de retroperitonda pozitif görüntü bulunması(s), PET/CT de 3 yada daha fazla pozitif görüntü olması(s) ve SLND sırasındaki PSA değerinin(s) SLND’dan sonra klinik nüks(CR) için anlamlı prediktörler”  olduğu, SLND’dan sonra progresyon gelişenlerde progresyon için geçen ortalama sürenin 18 ay olduğu bildirilmiştir(51).

-Yakın zamanda yayınlanan “primer tedaviden sonra(RP, brakiterapi, RT, HIFU gibi) lenf nodlarında nüks görülen hastalarda salvage LND(SLND) ile ilgili olarak review çalışmada “SLND’dan sonra komplet biyokimyasal PSA cevabının  (komplet biyokimyasal cevap SLND’dan sonra 2 ay içinde PSA<0.2 ng/ml olması) pre-op prediktörlerinin PET/CT’de ektsrapelvik pozitif görüntü olmaması ve pre-op PSA’nın 4 ng/ml den düşük olması”  olduğu bildirilmiştir(52).    

-RP sonrası BCR gelişen ve PET/CT de lenf nodlarında nüks olduğu tespit edilen vakaların bir kısmında  SLND sonrasında histopatolojide nükse rastlanmayabilmektedir. Yani PET/CT de nüks görüldüğü halde histopatolojide nüks çıkmayabilmektedir. Montorsi et al nın “RP sonrası post-op BCR gelişen(PSA>0.2 ng/ml olan) hastalarda cholin PET yada PSMA-PET ile tarama sonucu LN’larında nüks olduğu düşünülen, abdominal CT ile iskelet yada visseral organlarda metastaz olmadığı belirlenen 16 hastada robotik yöntemle yapılan SLND (RASLND) sonuçlarını bildirdikleri  çalışmalarında; post-op sadece 5 hastada BCR geliştiği, toplam 8 hastaya RASLND sonrası adjuvan ADT uygulandığı,  SLND’nun pre-op PET CT’deki  sadece positif LN’larına değil, o bölgedeki tüm LN’larına yapılması gerektiği  bildirilmiştir(53).

– De Bruycker et al 82 hastada BCR’den sonra ¹⁸ F-choline PET/CT ile LN nüks bölgelerinin yerlerini belirlemişler, LN’larında nüks gelişen vakaların yarısından fazlasında nüks bölgesinin pelvis dışındaki bölgelerde  oluştuğunu,  sınırlı yada extended LND’nun bu tür vakalarda yeterli olmadığını, bu sebeple LN nüksü vakalarında  elektif nodal radyoterapi yada superextended LND’nun uygun olacağını belirtmişlerdir(54).  Devos et al önceden nüks yerleri araştırılmadan yani  belirlenmeden  yapılan extended nodal irradiasyonun yada superextended LND’nun hastaların %38.5 de lezyonları kaçırabileceğini, daha ötesi düşük PSA değerlerinde bile azımsanmayacak bir hasta gurubunda  PSMA PET/CT de ekstrapelvik LN metastazı yada kemik metastazı gösterdiklerini belirterek tedavi planlamadan önce  nüks yerlerinin  araştırmasının önemini vurgulamaktadırlar(55). EAU guideline’da nodal metastaz araştırma gereci olarak  1. tercihin PSMA PET/CT olduğu, PSMA PET/CT  ile araştırmanın mümkün olmadığı durumlarda 2. tercih olarak choline PET/CT kullanılmasının uygun olduğu, LN nüksü araştırmasında choline PET/CT nin sensitivitesinin %51 vs PSMA PET/CT nin ise %75 olduğu belirtilmektedir(55).

Lokalize prostat kanserlerinin primer evrelenmesinde PET/CT

-Prostat kanseri şüpheli hastalarda biyopsi öncesi yapılan mpMRI prostat kanseri teşhisinde, özellikle klinik önemli Pca (csPca) teşhisinde ve klinik önemsiz Pca’ni belirleyerek overdiagnosis’den kaçınmada  oldukça yararlanılan bir gereçtir. mpMRI sonuçlarına göre biyopsi gerekip gerekmediğine, biyopsi gerekli görülürse hedeflenmiş (targeted) biyopside core’ların  alınacağı lokalizasyonların belirlenmesine, bir anlamda index lezyon ve diğer lezyonların yerinin belirlenmesine karar verilmektedir. Hayat boyu her 6-8 erkekten birinde yani erkeklerin %13-%17 de  Pca teşhis edilmektedir, PSA testinin  yalancı pozitifliğine  bağlı olarak yani sensitivitenin düşüklüğünden  5 erkekten birine (%20) gereksiz biyopsi yapılmaktadır(56). PRECISION çalışmasında mpMRI kullanılarak yapılan biyopsilerle  12 core TRUS sistematik biyopsilere göre klinik önemli Pca’lerinin (csPca)  teşhis oranının %26 dan %38 e çıktığı, klinik önemsiz Pca oranının da % 22 den %9 a gerilediği bildirilmiştir(57). Yine de mpMRI’nın pozitif prediktiv değerinin %34-%68 gibi düşük bir değerde kalmasının  birtakım gereksiz biyopsiler yapılmasına   yol açtığı belirtilmiştir(58,59). Daha ötesi sadece mpMRI ile hedeflenmiş (targeted) biyopsilerde csPca’lerinin %13 oranında kaçırıldığı bildirilmiştir(58,60). mpMRI’da kaçırılabilen csPca’lerinin bir kısmı sadece TRUS biyopsi ile tespit edilebilmektedir. Günümüzde bu verilerin ışığında biyopsiler için genel uygulama mpMRI targeted/TRUS füzyon biyopsidir. PSMA görüntüleme genelde biyokimyasal nüks durumunda kullanılmakla birlikte son yıllarda radikal tedaviler öncesi evrelemede de, özellikle yüksek risk gurubu hastalarda kullanılmaktadır, PSMA PET/CT sonucu tedavi kararının değişmesine yol açabilmektedir(36,61,62).

–Biyopsi öncesi mpMRI ve PET/CT’nin birlikte kullanımı ile daha doğru evreleme yapılabilmektedir.  mpMRI sonuçlarına göre PI-RADS 4-5 olarak değerlendirilen lezyonu olanlara biyopsi yapılması ve bu lezyonlardan birden fazla biyopsi core’u alınması gerekli görülmektedir. Buna rağmen mpMRI ile bazı csPca’lerinin kaçırıldığı, tespit edilemediği yada mpMRI’nın bunları belirleyemediği bilinmektedir(63,64). Kalapara et al biyopside csPCa  tespitinde mpMRI ve ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin birlikte kullanımının  RP histopatolojik sonucu için yüksek sensitivite ve yüksek negatif prediktif değer sağladığını bildirmişlerdir(25). Retrospektiv çalışmalara göre pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT yapılmasının pre-op tek başına mpMRI yapılmasına göre RP’nin histolojik sonuçlarını daha doğru belirleyebildiği belirtilmektedir(65,66).

-İntraprostatik lezyonları da  PSMA PET/CT’nin mpMRI’ya göre  yüksek sensitivitede tespit edebildiği  bildirilmiştir(67-71). Prostat kanserinin lokalizasyonunu belirlemede kullanılan birçok görüntüleme yöntemi bulunmaktadır. Biyopsi ile Pca olduğu kanıtlanmış 53 hastada biyopsi öncesi ⁶⁸Ga-PSMA HBED-CC PET/MRI, PET ve mpMRI ile kanser lokalizasyonunun belirlenmesi araştırmasında; bu yöntemlerin kanser lokalizasyonunu belirleyebilme oranlarının sırayla %98, %92 ve %66 olduğu, simültane  ⁶⁸Ga-PSMA HBED-CC PET/MRI’nın  diagnostik kesinliği mpMRI’na  göre anlamlı derecede iyileştirdiği bildirilmiştir(71). Eiber et al  PRIMARY çalışmasında index lezyon kanserlerinin %8 nin gerek mpMRI’da gerekse PSMA PET/CT’de teşhis edilemediğini, biyopsi öncesi negatif mpMRI bulgusu ve negatif  PSMA PET/CT  bulgusu olanlarda NPV’in %91 olduğunu belirtilmişlerdir(71).

-İntraprostatik lezyonları belirleme yönünden tüm prostatın patolojik incelemesi sonuçları (whole-mount) baz alınarak ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET/CT vs mpMRI karşılaştırmasında index lezyonu belirlemede her iki gerecin %80 uyumlu olduğu, mpMRI tarafından kaçırılan lezyonların %13 oranında  ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET/CT ile tespit edilebildiği, ⁶⁸Ga-PSMA-11   PET/CT nin kaçırdığı lezyonların %4 oranında mpMRI ile tespit edilebildiği, her iki yöntemin kombinasyonunda ise index lezyonu kaçırma  oranının sadece %2 olduğu bildirilmiştir(72).  PSMA PET/CT + mpMRI nın füzyon teknolojisi ile birlikte kullanılabileceği belirtilmektedir(2).SadecePSMA PET/CT hedefli biyopsi çalışmaları yani mpMRI yada başka bir görüntüleme yöntemi kullanılmadan PSMA PET/CT’de görüntülemenin tespit ettiği lezyon yada lezyonlardan doğrudan biyopsi alma tekniği ve çalışmaları, PET/CT -ultrasound füzyon sistemi ile yapılan biyopsi çalışmaları da yapılmıştır(73).

-Emmett et al nın prospektiv PRIMARY çalışmasında mpMRI bulgularına göre ve PSMA PET/CT  bulgularına göre  biyopsi sonuçlarını  karşılaştırmışlardır; bu iki  görüntüleme yöntemlerinin birbirinin etkinliğini arttırdığı, klinik önemli Pca’lerini  (csPca) tespit edebilme  açısından mpMRI ile %17 false-negatif sonuç alınırken PSMA PET/CT de bu false-negatif oranın %10 olduğu, fakat 291 hastadan  5 hastada  her iki yöntemin de false-negatif sonuç gösterdiği, SUVmax  > 12 olan tüm vakaların csPca’li olduğu  bildirilmiştir(27). Emmett et al değerlendirmelerinde  PSMA PET/CT bulgusu negatif  ve PI-RADS 2/3 olanların “negatif” olarak değerlendirildiği, “pozitif” olarak kabul edilenlerin ise ya PI-RADS 2/3 olmasına rağmen pozitif PSMA bulgusu olanlar ya da PI-RADS 4/5 olanlar olarak kabul edildiğini belirtmişlerdir.PSMA PET/CT + mpMRI nın birlikte değerlendirilmesinde 291 hastadan  235 hastada (%81) pozitif bulgu tespit edildiği, tüm hastaların %19 da PSMA PET/CT + mpMRI’nın negatif olduğunu ve bunlarda biyopsiden sakınılabileceğini belirtmişlerdir. Emmett et al PSMA PET/CT + mpMRI nın kombine kullanımıyla tek başına mpMRI’ya göre NPV’in yükseldiğini (%91 vs %72, s), yine kombinasyonda sensitivitenin tek başına mpMRI’ya göre arttığını (%97 vs %83, s), spesivitede ise kombinasyonda tek başına mpMRI’ya göre minimal azalma görüldüğünü(%40 vs %53,s), PPV’de minimal azalma görüldüğünü (%67 vs %69, ns), bu iki parametrenin birlikte kullanımıyla csPca’nin kaçırılma oranının %3.1 olduğunu, csPca için yalancı (false) negatiflik oranının mpMRI için %17 vs  PSMA PET/CT için %10 olduğunu, biyopsilerde PI-RADS 2 hastaların %28 de ve PI-RADS 3 hastaların %47 de csPca tespit edildiğini bildirmişlerdir(27).

–mpMRI eşliğinde biyopsi sonuçları negatif olan fakat prostat kanseri şüphesi devam eden hastalarda da PSMA PET/CT rehberliğinde, yani PSMA PET/CT’de görülen lezyon yada lezyonlardan biyopsi alınması uygulamaları da yapılmaktadır(74). Bu uygulama rutin bir uygulama değildir.  mpMRI’nın  %28 vakada 1 cm yada daha büyük GS ≥7 kanserleri tespit edemediği  belirtilmektedir(75). Yani mpMRI ile hedeflenmiş biyopsi ile de optimal sonuçlar alınamayabilmektedir. Filson et al negatif mpMRI sonuçları olan hastaların %16 sında sistematik biyopsi ile (TRUS biyopsi) klinik önemli Pca tespit edildiğini bildirmişlerdir(76).  mpMRI sonuçları negatif olan yada MRI kontrendike olan hastalarda      ⁶⁸ Ga-PSMA/ PET ile prostat kanseri teşhisi amacıyla gerçekleştirilen prospektif çalışmada; hastaların  ısrarlı yüksek PSA’lı, PHI indeksi Pca’ni düşündüren şüpheli derecede, DRE bulgusu negatif, en az 1 negatif biyopsi sonucu olan, ortalama PSA nın 10.46 ng/ml ve ortalama PHI nın 43.02 olan, PSMA PET/CT’de pozitif bulgu  bulunan 25 hastaya PSMA/PET füzyon biyopsi uygulandığı, 25 hastanın 11 inde(%44) Pca teşhis edildiği, Pca tespit edilen 11 hastadan 4 nün GS 6 ve 7 sinin de GS≥7 olduğu, GS 6 olan 1 hastaya ve GS≥7 olan 5 hastaya RP yapıldığı bildirilmiştir(77).

-İnsidental olarak rastlanan prostat kanserlerinde, ki bunlar genellikle klinik önemsiz yada düşük risk gurubu lokalize prostat kanserleri olmaktadırlar, PET/CT nin pozitif prediktif değeri (PPV) düşük olmakta, prostattaki lezyonların PET/CT’de kullanılan ajanı  uptake’i zayıf olmaktadır. Mesane kanseri sebebiyle FDG-PET/ CT yapılan 108 hastanın 43 ünün(%40) prostatında  uptake(tutulum) tespit edildiği ve sonra yapılan radikal sistoprostatektomi histopatolojisinde  bu 43 hastanın 13 ünde(%30) Pca’ne rastlandığı, 108 hastanın tümünün sistoprostatektomi materyelinin incelenmesinde ise 25 hastada(%13) Pca’ne rastlandığı(13 ü FDG PET/CT de tutulum gösteren hastalar, 12 si tutulum göstermeyen hastalar), sonuç olarak mesane kanseri sebebiyle yapılan FDG PET/CT çalışmalarında insidental Pca’lerinde prostatik uptake’in düşük pozitif prediktif değeri olduğu, yani klinik önemlerinin az olduğu bildirilmiştir(78).

– Pca’nin teşhisinde, BCR’ün sebebinin klinik nüks olup olmadığının araştırılmasında PET/CT den oldukça yararlanılmış olmakla birlikte PET/CT sonuçlarına dayanılarak bazen abartılı, etik kuralları zorlayıcı araştırmalar da yapılabilmektedir. Bunlardan biri  Meissner et al nın  retrospektif  çalışmasıdır, bu çalışma “biyopsi ile prostat kanseri teşhisi konmadan PSMA PET/CT bulgularına göre radikal prostatektomi “ çalışmasıdır(79). Bu çalışmanın  “mpMRI da PI-RADS  4 olan ve PET/CT skoru 4 ve SUVmax olan ve prostat biyopsisi yapılmayan 25 hastada gerçekleştirildiği, araştırma sonuçlarının planlı bir çalışmanın sonuçları olmadığı” belirtilmiştir. 25 hastadan 14 hastada  yüksek PSA ve anormal DRE bulgusunun birlikte var olduğu, 9 hastada  sadece yüksek PSA bulgusunun ve 2 hastanın da sadece anormal DRE bulgusunun var olduğu, ortalama PSA değerinin 7.3 ng/ml olduğu, tüm hastalarda PSMA PET/CT’de en az 1 adet yüksek şüpheli lezyonun (PET score  4 olan SUVmax  4 lezyon) var olduğu ve ortalama SUVmax 9.5 olduğu, hem mpMRI hem de PSMA PET/CT sonuçlarına göre 15 hastada (%60) klinik olarak kanserin  prostat ile lokalize olduğu, 6 hastada (%24) EPE (extra prostatic extention or extra capsular extention) olduğu ve 4 hastada da (%16)  SVI (seminal vezikül invazyonu) olduğu, 1 hastada şüpheli LNI (lenf nodu invazyonu) (cN1) olduğu,

-histopatolojik incelemede tüm hastalarda Pca teşhis edildiği,  8 hastanın ISUP grade gurup 2, 15 hastanın ISUP grade gurup 3 ve 2 hastanın da ISUP grade gurup 5 bulunduğu,  4 hastada LNI tespit edildiği ve LNI tespit edilen bu 4 hastadan 1 inde pre-op PSMA PET/CT ile LNI’nun belirlenmiş olduğu, her iki tetkike göre pre-op 15 hastada kanserin organa sınırlı olduğu belirtilmişken yani organa sınırlılık klinik olarak %60 iken  histopatolojide 13 hastada (%52) organa sınırlı durum tespit edildiği bildirilmiştir(79).

-Meissner et al nın çalışmasına tam olarak benzememekle birlikte geçmişte provokatif bir çalışmada da Brausi et al tarafından yapılmıştır: Pca teşhisi konmamış fakat ASAP (Atipic Small Acinar Proliferation) olan 25 hastaya RP yapmışlardır(80). Biyopside prostat kanseri tespit edilemeyip ASAP tespit edilenlerin önemli bir çoğunluğunda sonraki biyopsilerde Pca tanısı konabilmektedir, ancak biyopside ASAP tespit edilen bir kısım hastada takiplerde Pca teşhisi ortaya çıkmayabilmektedir.  Brausi et al bilinen genel uygulamadan farklı olarak Pca tanısı konamamış ASAP’lı 71 hastadan 25 ine RP yaptıklarını, hepsinde de ameliyat spesmeninin patolojik incelenmesinde Pca tanısı konduğunu, kalan 46 hastanın  %39 unda takipte Pca teşhisi konduğunu, bu uygulamayı muhtemel teşhisteki gecikmeyi yada takipteki aksamaları önlemek amacıyla yaptıklarını(?) bildirmişlerdir(80). Brausi et al nın çalışması da etik açıdan sorunlu bir çalışmadır, yaygın uygulama kazanmamıştır.

-Lokalize prostat kanserleride pre-op PET/CT sonuçları ile RP sonrası histopatolojik sonuçlar  karşılaştırılarak PET/CT sonuçlarının güvenilirliği test edilmiştir. Bu karşılaştırmalarda genel olarak histopatolojideki index lezyonların çok büyük çoğunlukla hem PSMA PET/CT’de hem de pre-op mpMRI tetkikinde tespit edillebildiği fakat PSMA PET/CT’de mpMRI’a göre daha fazla index lezyon tespit edilebildiği, mpMRI’da “invisible” lezyonların bir kısmının PSMA PET/CT’de tespit edilebildiği, histopatolojik olarak klinik önemli kanserlerin (csPca, GS  3+4) pre-op PSMA PET/CT’de mpMRI’ya göre daha yüksek oranda tespit edilebildiği, bu iki gerecin birlikte kullanımıyla  csPca’lerinin daha yüksek oranda tespit edilebildiği, her iki gerecin birlikte kullanımına rağmen histopatolojik sonuçlara göre düşük bir oranda csPca’lerinin tespit edilemediği görülmektedir.

-Raveenthiran et al nın “radikal prostatektomi spesmenin tümünün (whole-mounted) histopatolojisinin sonuçları ile  tek tek ve kombine olarak ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ve mpMRI’nın öngörebilmesini” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; robot yardımıyla RP (RARP) yapılan 1123 klinik olarak lokalize prostat kanserli hastaların tümüne pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ve mpMRI yapıldığı, ortalama PSA nın 6 ng/ml olduğu, biyopsi ve RP sonuçlarında ortalama GS nun 4+3 bulunduğu, RARP histopatolojisine göre 1123 hastada 1921 tümör nodülü tespit edildiği, mpMRI’da 1368 lezyon tespit edildiği ve hastaların %23 de lezyonların bilateral olduğu, 95 hastada (%9) düşük risk PI-RADS değerleri tespit edildiği(bu hastalar klinik olarak T1c kabul edilen hastalardır), RARP histolojisi ile karşılaştırıldığında NPV (negatif prediktif değer) ve PPV (pozitif prediktif değer) nin sırayla %60 ve %83 olduğu,

–⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT sonuçlarında  belirgin lezyonu olmayan hasta sayısının 85 (%8) olduğu, tüm gurupta ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile 1485 şüpheli lezyon tespit edildiği, ortalama SUV_max değerinin 5.6 olduğu, SUV_max değeri ile GS arasında anlamlı derecede (s) korelasyon bulunduğu,

-RARP histopatoloji sonucuna göre mpMRI ve ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT sonuçlarının karşılaştırılmasında her iki tetkik gerecinin tümör foküsünü yada index lezyonu tespit edebilme yönünden aralarında anlamlı derecede fark olmadığı (ns), multifokal kanseri tespit edebilme yönünden de iki gereç arasında anlamlı fark olmadığı(ns), mpMRI’da  kanser tespit edilemeyen 117 kişide (%10)  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile kanser tespit edildiği(bunlar mpMRI’da “invisible” olan lezyonlardır), tersine ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile lezyon tespit edilemeyen 93 kişide (%8) mpMRI ile kanser tespit edildiği,

–⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile mpMRI birlikte kullanıldığında index GS 3+4 kanseri tespit edebilmenin %92 oranında olduğu,  GS 3+4 kanseri mpMRI ile tespit edebilmenin %80 vs  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile tespit edebilmenin de %82 olduğu,

-sonuç olarak mpMRI’e ilave olarak ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT  kullanımıyla  csPca tespitinin daha iyi yapılacağı ve aktif izlem için hasta seçiminin daha uygun belirlenebileceği bildirilmiştir(81).

-Bu konuda Bahler et al nınRP yapılan 15 hastada yaptıkları  prospektif araştırmalarında ise; tüm hastalara pre-op ortalama 8 gün önce  (⁶⁸ Ga) Ga-PSMA-11 PET/CT) yapıldığını, RP spesmeninin tümünün histopatolojik olarak incelendiğini, histopatolojide totalde 30 kanser lezyonun tespit edildiğini, final patoloji sonuçlarına göre PSMA/PET’in primer/index lezyonların %100 nü ve sekonder lezyonların %82 sini, Grade Group 3-5 lezyonların  tümünü vs Grade Group 2 olan 15 lezyondan 12 lezyonu  tespit ettiğini(ns), “standardized uptake value” (SUV_max ) değerinin   Grade Group 2 lezyonlarda Grade Group 3-5 lezyonlara göre daha düşük olduğunu(s), Grade Group 2 ve 3-5 lezyonların ortalama çaplarının benzer olduğunu(ns), PSMA/PET CT de grade 4 lezyon oranı “%10 dan daha az  ve 0.1 cm³ den daha az grade 4-5 kanser ihtiva eden 3 lezyonun” kaçırıldığını(tespit edilemediği), SVI olan 6 lezyondan 5 nin(%83) tespit edildiğini bildirmişlerdir(82).

-Donata et al ve Berger et al da ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile mpMRI’ya göre daha fazla index lezyon tespit edildiğini, RP histopatolojisi  ile ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT  sonuçlarının daha yüksek korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir(83,84). Raveenthiran et al csPca riskinin en düşük olduğu hastaların “negatif mpMRI bulgusu ve negatif ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT bulgusu olan hastalar” olduğunu,  PSA taramalarında  diagnostik amaçla ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin  daha yüksek “false-positive” ve daha yüksek “false-negative” bulgular gösterebileceğini  belirtmişlerdir(81).  

-Klinik olarak lokalize olduğu düşünülen prostat kanserlilerde lenf nodlarının görüntüleme gereçleri ile değerlendirilmesi uygulanacak tedavi kararını doğru verebilmek açısından önemlidir. Çünkü sonuçlara göre tedavi planı değişebilecektir, pelvik lenf nodu diseksiyonunun gerekli olup olmadığı ve/veya diseksiyonun sınırının nereye kadar olması gerektiğine karar verilebilecektir. Konvansiyonal CT ve MR lenfografi LN’larının çap ve şeklini belirler, buna göre LN’larının malign-benign ayırımını güvenilir olarak yapabilmek zordur, çünkü küçük bir metastatik odak olan LN’u normal çap ve şekilde görülebileceği gibi enflamatuar yada enfeksiyöz bir sebeple LN’u genişlemiş-büyümüş görülebilir, metastatik olabilecek bir LN’unda 3 planda da yuvarlak bir şekil, hilusta yağ dokusu kaybı, irregüler marjin durumu belirgindir(85,86). Genel uygulamalarda LN metastazının evrelenmesi CT yada MRI ile lenf nodunun morfolojisi ve çapına göre yapılmakta olup çap olarak da kabul edilen sınır değer 8 mm olarak belirtilmektedir(87). Yeni nesil görüntüleme aracı  olan PET/CT yöntemleriyle LN’larının benign-malign değerlendirilmesi konvansiyonal gereçlere göre daha doğru yapılabilmektedir. RP ile birlikte yapılan extented PLND  (ePLND) doğru evreleme ve prognoz hakkında en önemli bilgileri sağlar. ePLND’nun “vasküler ve sinir yaralanmaları, lenfosel oluşumu” gibi riskleri göz önüne alındığında “RP ile birlikte her hastaya  ePLND yapılmalı mı yada hangi hastalara ePLND  yapılmayabilir” soruları akla gelmektedir. Bu tartışmalı konulara aranan doğru cevaplar için yeni nesil görüntüleme gereçlerinden olan PET/CT’den yararlanılmaktadır. Pre-op bulgulara göre lenf nodu invazyonunu öngörebilmek için bazı nomogramlar geliştirilmiştir, bunlardan bazıları  “Briganti nomogramı(88), the MSKKC nomogramı(31)” olarak sayılabilir. EAU guideline’da (89) pN1 ihtimali %5 den yüksek olan vakalara, NCCN® guideline’ı (90) %2 den yüksek olan vakalara, Hollanda (Dutch) guideline’ı da(91)  %10 dan yüksek olan vakalara ePLND önerilmektedir. NCCN lenf nodu nomogramı günlük pratikte %2 risk sınırını kesin kabul etmekte ve   %22.3 vakada  PLND ‘dan sakınılabileceğini belirtmektedir(92). Günümüzde Pca’nin lokalize olup olmadığının  değerlendirmesinde PSMA PET/CT nin konvansiyonel görüntüleme teknikleri olan kemik sintigrafisi, tüm batın tomografisi yöntemlerine göre daha yüksek sensitivite ve daha yüksek spesivite gösterdiği kabul edilmektedir(61,93).  Literatürde birçok çalışmada PSMA PET/CT nin pN1 hastalık için spesivitesinin %82-%100 ve sensitivitesinin %33-%66 olduğu belirtilmektedir(91). ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin metastatik prostat kanserini ve lenf nodu metastazını belirlemede konvansiyonal radyolojik yöntemlere göre daha üstün olduğu birçok çalışmada belirtilmiştir(94-97).

-Meijer et al nın “lokalize prostat kanserlilerde pre-op negatif PSMA PET/CT bulgusu olmasının  lenf nodu metastazı için prediktif önemini araştırdıkları ve pre-op negatif PSMA PET/CT bulgusu olan hangi hastalara ePLND yapılmayabileceğini araştırdıkları” retrospektif  çalışmalarında; RARP öncesi 434 hastaya PSMA PET/CT yapıldığı, radyolojik evrelemenin (r staging) mpMRI bulgusunu göre yapıldığı, PSMA PET/CT bulgularına göre 56 hastanın (%12.9) pN1 ve 378 hastanın da (%87.1) pN0 olduğu, histopatolojik incelemede ise 434 hastanın 95 de (%21.9) en az 1 adet pelvik LN invazyonu bulunduğu, 434 hastanın 339 da (%78.1) ise pelvik LN durumunun negatif (pN0) bulunduğu, PSMA PET/CT pozitif lenf nodlarında ortalama en geniş çapın 5.5 mm vs negatif olanlarda ise ortalama 3.0 mm olduğu(s),

-pN1 hastalığı belirlemede tüm gurup için PSMA PET/CT nin sensitivite, spesivite, pozitif prediktif değer (PPV) ve negatif prediktif değerinin (NPV) sırayla %37.9, %94.1, %64.3 ve %84.4 olduğu, orta risk gurubu hastalarda NPV’in %91.6 olduğu vs yüksek risk gurubundakilerde %81.4(s) olduğu,

-sonuç olarak tüm hastalar için PSMA PET/CT bulgularının ePLND’nun yerine geçemeyeceği, yani ePLND sonuçlarının pre-op PSMA PET/CT sonuçlarından daha güvenilir olduğu, ancak orta risk gurubunda  olan ve mpMRI bulgularına göre klinik evre   < rT3 hastalarda PSMA PET/CT bulguları negatif ise bunlara ePLND yapılmayabileceği bildirilmiştir(98). Meijer et al “lokalize prostat kanserlerinde lenf nodu invazyonunu öngörmek için geliştirilen nomogramlara PSMA PET/CT eklenmesinin lenf nodu invazyonunu pre-op öngörmeye katkısı olacağını, PSMA PET/CT nin eklenmesinin bu nomogramların prediktiv performansını arttırdığını”  bildirilmişlerdir(98). Marra et alRP ile birlikte ePLND yapılan ve pN1 bulunan hastalardan küçük bir kısmında   takiplerde hastalığın nüksünün  görülmediğini belirtmişlerdir(99).

-Amiel et al lokalize Pca’li 230 hastaya pre-op PSMA PET/CT yapıldığını ve sonrasında RP + ePLND gerçekleştirildiğini, orta risk gurubundakilerin %6.2 de  ve yüksek risk gurubundakilerin %28.3 de  pozitif PSMA PET/CT bulgusuna rastlandığını, “PSMA PET/CT nin küçük çaplı ekstrapelvik pozitif lezyonları” gösteremediğini, pozitif PSMA PET/CT bulgusu olmasına rağmen 7 hastada pN1 hastalığa rastlanmadığını(false pozitiflik), PSMA PET/CT pozitifliği gösteren lezyonların %82 nin histopatolojide de pozitif bulunduğunu, pN0 bulunan 164 hastadan  157 de (%95.7)  miN0 bulunduğu  belirtilmiştir(100). (Not:mi: moleküler imaging. miN0: PSMA PET/CT de şüpheli lenf nodu yok, miN1: PSMA PET/CT de 1 adet şüpheli lenf nodu var).

 -Yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde pre-op yapılan ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT sonuçları ile histopatolojik sonuçlar tam uyumlu olamamaktadır. Budaus et al nın klinik olarak yüksek risk gurubunda olan ve RP yapılan 30 hastayı kapsayan küçük bir hasta gurubunda yaptıkları araştırmada; patolojik inceleme sonucunda 30 hastanın 12 sinde(%40) LN metastazına rastlandığı, toplam 608 LN’unun 53 ünde metastaz bulunduğu,  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin 4 hastada LN pozitifliğini belirleyebildiği(%33.3) ve 8 hastada false negatif sonuç verdiği(%66.7),  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin pozifliğini belirleyebildiği ve belirleyemediği LN’larının ortalama çaplarının 13.6 mm vs 4.3 mm(s) olduğu, LN metastazı araştırmasında  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nin sensitivite, spesivite, pozitif prediktif değer, negatif prediktif değerinin sırayla %33.3, %100, %100 ve %52.9 olduğu, buna rağmen prostat içindeki tümör odağını hastaların %92.9 unda doğru olarak belirleyebildiği bildirilmiştir(101).

-Orta-yüksek risk gurubunda olan 208 hastada yapılan retrospektif araştırmada; 208 hastanın  tümüne girişim (RP) öncesi ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT yapıldığı ve sonrasında RP ile birlikte PLND yapıldığı, 123 hastanın yüksek ve 85 hastanın orta risk gurubunda olduğu, total 2960 LN çıkarıldığı ve hasta başına çıkarılan ortalama LN’nun 13 olduğu, PSMA PET/CT pozitif vakalarda çıkarılan ortalama LN’nun 16 vs PSMA negatif olanlarda ise 12 (s) olduğu,

histolojik olarak malign LN’larında ortalama uzun çapın 4.8 mm olduğu,  hem histopatolojide hem de pre-op PSMA PET/CT’de pozitif bulunan LN’ların ortalama uzun çapının 6.8 mm olduğu, histopatolojik olarak pozitif olan ve uzun çapı 5 mm den küçük olan LN’larının sadece %14.6 sının pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT de LN’da  pozitif görüntü verdiği,

-sonuçlar hasta bazında  değerlendirildiğinde 177 hastanın pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de negatif görüntü verdiği ve bunlardan 34 hastada  histolojik olarak LN’da pozitif bulgu tespit edildiği, buna göre NPV’nin %80.8 olduğu, pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de LN’da pozitif görüntü veren 31 hastanın 21 de histolojik olarak pozitif bulgu tespit edildiği ve  buna göre PPV’nin %67.7 olduğu,

-histopatolojik olarak LN metastazı tespit edilen 55 hastanın 21 inde pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de pozitif görüntü tespit edildiği, buna göre hasta baz alındığında sensitivitenin %38.2 olduğu, histolojik olarak negatif LN’lu 153 hastanın 143 nü ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’nin öngörebildiği ve hasta baz alınarak spesivitesinin %93.5 olduğu,

-sonuçlar LN baz alınarak değerlendirildiğinde 2960 LN’nun histolojik olarak 172 sinin malign olduğu ve ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de bunların 42 sinin pozitif olarak tespit edilebildiği ve buna göre LN başına sensitivitesinin %24.4 olduğu, histolojik olarak negatif olan 2788 LN’nun 2764 nün ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de negatif görüntü verdiği ve buna göre LN başına spesivitenin %99.5, NPV’nun %75 olduğu,

-sonuçlar risk guruplarına göre değerlendirildiğinde; orta risk gurubunda(ISUP 2-3) hasta baz alınarak sensitivitenin %54.5 vs yüksek risk gurubunda (ISUP 4-5) %34.1 olduğu,

-sonuç olarak negatif  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT bulgusu olan orta-yüksek risk gurubu hastaların %80 de gereksiz PLND’dan sakınılabileceği, ancak LN baz alınarak yapılan değerlendirmede histolojik olarak pozitif olan LN’da sensitivitenin düşük olduğu, pelvik lenf nodu  evrelemesinde ePLND’nun altın standart olduğu bildirilmiştir(102). Pca için gerek pre-op yapılan tetkilerde, örneğin ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT’de, gerekse ePLND’da  bazen metastatik LN’ları tam tespit edilememekte ve sonradan biyokimyasal ve klinik nüks gelişebilmektedir. Hele orta-yüksek risk gurubu hastalarda  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT dahil tetkik yöntemleri sonucuna dayanarak PLND’dan sakınmak doğru olmasa gerekir, altın standardın PLND olduğu unutulmamalıdır.   Yaxley et al nın çalışmasında  (102) da belirtildiği gibi uzun çapı 5mm den küçük olan metastatik LN’larında  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT nın sensitivitesinin düşüklüğü dikkat çekicidir.

-Prostat kanseri primer  evrelenmesinde ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT ile LN değerlendirmesinin prospektif olarak validasyonunu araştıran çalışmada; 2017-2018 döneminde yeni teşhis edilmiş Pca’li, MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) kriterlerine göre lenf  nodlarında metastaz (LNM) riski %10 dan yüksek olan, negatif kemik sintigrafisi bulguları olan ve bu sebeple RP ile birlikte ePLND endikasyonu olan, cerrahiden önce “Gallium-68 PSMA PET/CT” gerçekleştirilen 103  hastadan 11 hastanın  D’Amico sınıflamasına göre orta riskli, 92 hastanın da yüksek riskli olduğu,

–histopatolojik olarak Pca tutulumu olan 85 LN’dan 18 de spesmenin belirsiz anatomik lokalizasyonu sebebiyle PET/CT-histoloji korelasyonu yapılamadığı, kalan 67 metastazlı LN’dan 26 nın  PET/CT ile tespit edilebildiği ve bu sonuca göre LN bazlı sensitivitenin %38.8 olduğu, bunlarda (PET/CT ile LNM-lenf nodu metastazı  tespit edilen 26 LN’da) ortalama LN çapının 7 mm olduğu ve histopatolojik olarak metastaz tespit edilen 85 lenf nodunda  ortalama LN çapının 4 mm olduğu, bu sonuçlardan PET/CT nin 41 LN metastazını kaçırdığı (ortalama büyüklük 3mm), pre-op PET/CT nin belirleyebildiği ve kaçırdığı LNM’larında ortalama çapın 7mm vs 3 mm(p=0.04) olduğu, uzak metastaz değerlendirilmesinde “8 hastada  PET/CT pozitif uzak 9 lezyonun(4 ü LN, 4 ü kemik dokusu ve 1 i de cilt lezyonu) doku tetkiki yapıldığı, 9 lezyondan 2 nin Pca pozitif olduğu(biri vertebrada 1 i de inguinal LN’da), PET/CT sonuçlarından sonra 13 hastada(%12.6) tedavi planının değiştiği bildirilmiştir(103).Van Kalmthout et al bu prospektif validasyon çalışmalarının sonucunda ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT nin LNM araştırmasında yüksek spesivite fakat orta derecede sensitivite gösterdiğini bu sebeple ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT nin negatif bulgu verdiği vakalarda LNM’nın olmadığı anlamına gelmeyeceğini belirtmektedirler(103).

-266 ve 206 hastayı kapsayan,  ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT ile histopatolojiyi karşılaştıran reiew ve retrospektif iki araştırmada yüksek sensitivite sebebiyle PET/CT nin  ilk evrelemeye ilave yararı olabileceği ancak doğru değerlendirmede ePLND’nun yerini alamayacağı belirtilmiştir(102,104).

-PSA yüksekliği ve/veya pozitif DRE bulgusu olup Pca şüpheli  hastalarda biyopsi TRUS ile sextant olarak başlayıp, sonra core sayısı arttırılarak 12-14 core biyopsi, kanser tespit edilemeyen fakat kanser şüphesinin devam ettiği vakalarda saturasyon biyopsisi, daha sonra biyopsi öncesi mpMRI ile lezyon yada lezyonların belirlenerek hedeflenmiş biyopsi, csPca’lerini kaçırmamak için mpMRI/TRUS füzyon biyopsi, mpMRI/TRUS + biomarker’lar birlikte kullanılarak biyopsi kararı, en son olarak da mpMRI + PSMA PET/CT sonucuna göre biyopsi kararı olarak devam etmektedir. Biyopsi kararının nereye kadar ulaşacağını kestirebilmek henüz güçtür. Geldiğimiz noktada hangi kombinasyonlar yapılırsa yapılsın az da olsa bir gurup csPca kaçabilmektedir.

-İleri evre prostat kanserinde  PET/CT vs konvansiyonel görüntüleme gereçleri

-Lokalize Pca’lerinin çoğu RP ve/veya RT ile küratif amaçla tedavi edilmektedir. Klinik olarak lokalize olduğu düşünülen bir kısım prostat kanserlilerde ilk teşhiste konvansiyonel yöntemlerle (CT, tüm vücut kemik sintigrafisi gibi) araştırmalarda bölgesel yada uzak bir metastaz odağının tespit edilememesi  radikal tedaviler sonucu gelişen BCR’ün sebeplerinden biri olmaktadır. Eğer başlangıçta uygun görüntüleme gereci kullanılarak metastaz tespit edilirse tedavi planı da değişecektir. Başlangıçta metastatik olduğu düşünülen vakalarda metastaz yerinin kesin belirlenebilmesi tedavi opsiyonları açısından da (metastaz direkt terapi, stereotactic ablativ radyoterapi) önemlidir. Metastatik prostat kanserleri ilk teşhiste metastatik olanlar ve küratif tedaviden sonra (RP ve/veya RT’den sonra) metastaz gelişenler olarak guruplandırılabilir.

-Klinik olarak lokalize olduğu düşünülen ve fokal tedavi planlanan Pca’lilerde kanserin sadece prostat bölgesinde(intraprostatik)  olduğunun kanıtlanması açısından da yeni nesil görüntüleme ile (NGI)  değerlendirme  önem taşımaktadır. Kemik sintigrafisinde osteoblastik görünümlü benign lezyonlar başlangıçta metastaz olarak değerlendirilebilmektedirler, bunlardan bir kısmı yeni nesil görüntülemelerde, örneğin PSMA PET/CT değerlendirmesinde benign lezyonlar olarak görülebilmektedir. Yeni nesil görüntüleme gereçlerinin sensitivite ve spesivitelerinin konvansiyonal tüm vücut kemik sintigrafisi ve CT’ye göre daha yüksek olduğu bilinmektedir. Şüpheli lezyonların metastaz açısından doğru değerlendirilmesi uygulanacak tedavinin doğru seçimini sağlayacaktır. 

– İlerlemiş prostat kanserinde Gallium-68 PSMA/PET-CT nin diagnostik amaçla kullanımı ve  sensitivitesini, spesivitesini araştıran,  bir anlamda aynı gurubun 2016 sonuçlarının(105) update’i olan Perera et al nın review- meta analiz çalışmasında  4790 hastanın verileri analiz edilmiştir(93). Bu çalışmada; primer tedavi sonrası nüks araştırmasında  Gallium-68 PSMA/PET-CT öncesi PSA seviyesinin yüksek olmasına paralel olarak  Gallium-68 PSMA/PET-CT pozitivitesinin arttığı,  Gleason skoru   ile PSMA PET/CT pozitivitesi arasında anlamlı ilişki bulunamadığı, GS  7 olanlarda pozitif PET-CT bulgusu %72 bulunurken GS  8 olanlarda %80 olduğu (p>0.3, ns),

-PSMA PET/CT’ye göre nükslerin anatomik lokasyonu olarak; prostat yatağında %28, pelvik lenf nodlarında %38, ekstra pelvik lenf nodlarında %13, kemiklerde %22, uzak organlarda %5 nükse rastlandığı, RT vs RP olanlarda prostat yatağında pozitivitenin %52 vs %22 olduğu, RP olanlarda diğer tedavi modalitelerine göre (RT gibi) kemik ve uzak organ metastazına ait pozitivitenin daha düşük olduğu, histolojik olarak Pca metastazı olduğu kanıtlanmış vakalarda sensitivitenin %75, spesivitenin %99 olduğu, prostat kanserinin primer evrelenmesinde sensitivite ve spesivitenin %77 ve %97 olduğu bildirilmiştir(93).

– Pfister et al histopatolojik olarak Pca metastazı olduğu kanıtlanmış vakalarda salvage lenfadenektomi öncesi çekilmiş PSMA PET/CT ve cholin PET/CT sonuçlarını karşılaştırmışlar; istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen sensitivitenin PSMA PET/CT de daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir(106).

– “Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC)” kararlarının yakın zamanda yayınlanan  sonuçlarında “hormon sensitiv Pca’lilerde” yeni nesil görüntüleme gereçleri (new generation imaging, NGI) ile ilgili yapılan değerlendirmelerde “NGI uygulamaları ile  düşük volümlü hastalıktan yüksek volümlü hastalığı evre migrasyonu” olduğu belirtilmiştir(107).  Bir diğer ifade ile “konvansiyonel görüntülemelerde hastalık düşük volümlü olarak görülmesine rağmen NGI ile görüntülemelerde yüksek volümlü olduğu” görülebilmektedir. Pca’lerinde düşük volümlü-yüksek volümlü metastatik hastalık ayırımı uygulanabilecek radyoterapi (RT) açısından önemli kabul edilmektedir; guideline’lar küçük volümlü metastazı olan hormona duyarlı Pca’lilere primer odağa, yani prostata RT yapılabilmesini önerirken yüksek volümlü metastazlılara RT önermemektedirler(108). Düşük volümlü-yüksek volümlü metastazın önemi STAMPEDE ve CHAARTED çalışmalarında da vurgulanmıştır(109,110). Her iki çalışmada da visseral metastazların CT ile ve kemik lezyonlarının da tüm vücut kemik sintigrafisi ile araştırıldığı belirtilmektedir. Ayati et al “bu değerlendirmeler  yeni nesil görüntüleme gereçleri ile yapılsaydı stage migrasyonu mu olurdu yada daha doğru klinik sonuçlar mı alınırdı” sorusunu sormaktadırlar(107). STAMPEDE çalışmasının sekonder analizinde 3 yada daha az kemik metastazlı hormona duyarlı Pca’lilerde prostata RT uygulanmasının survival açısından yararlı olduğu bildirilmiştir(111). Osteblastik lezyonlar düşük yada  az sayıda ise “false positive” olma ihtimalinin  artmaktadır(66). Kemik sintigrafisinde lezyon sayısının 3 yada daha fazla olması durumunda “false positive” değerlendirme ihtimali azalmaktadır. Bu değerlendirme kriterine göre STAMPEDE çalışmasındaki “düşük metastatik kitleli (lezyonlu)” hasta değerlendirmesinin “false positive” değerlendirme ihtimalini arttırmaktadır. Çok merkezli randomize ProPSMA çalışmasında PSMA PET/CT nin vs kontrastlı CT + tüm vücut kemik sintigrafisine göre %27 oranında daha yüksek kesinlik gösterdiği (%92 vs %65) bildirilmiştir(61). Bu çalışmada konvansiyonal görüntülemede versus PSMA PET/CT’de false pozitif sonuçların %23  vs %7 olduğu belirtilmiştir. Görüldüğü gibi konvansiyonal görüntülemede ortalama her 4 hastadan 1 hastada false pozitif sonuç olması tedavi kararında yanlışlığa yol açabilecektir. 

– Lokalize prostat kanserleri için AUA/ASTRO 2022 guideline panelinde “ negatif konvansiyonel görüntüleme bulgusu olan ve metastatik kanser açısından yüksek riskli hastalara moleküler görüntüleme tetkiki (Ga 68 PSMA-11 PET/CT yada 18F-DCFPyL PET/CT) yapılması uzman görüşü olarak önerilmektedir(112). Bu panelde;

1-¹⁸ F-FACBC nin diğer ¹⁸ F-cholin ve ¹¹ C-cholin ajanlarına lokal nüksü belirleme açısından üstün olduğu,

2- ¹¹ C-choline nin biyokimyasal nüksde düşük PSA seviyelerinde sensitivite ve spesivitesinin kısa yarı ömrü sebebiyle değişik değerlerde olabileceği,

3- ⁶⁸ Ga PSMA PET/CT nin primer evrelemede %40 pozitiflik ve biyokimyasal nüksde de %76 pozitiflik gösterdiği, pozitiflik derecesinin PSA seviyesi arttıkça yükseldiği, PSADT kısaldıkça yükseldiği, sensitivite  ve spesivitesinin  %80 ve %97 olduğu, lokal-regional ve metastatik lezyonları düşük PSA seviyelerinde bile belirleyebildiği,

4- ¹⁸ F-DCFBC nin benign lezyonlarda(BPH’de) çok az tutulumu sebebiyle benign-malign ayırımında yararlı olabileceği,  ¹⁸ F-DCFPyL ikinci jenerasyon ¹⁸F labelled PSMA ajanı olup   tümör arka planında(tumor-to background) ⁶⁸ Ga PSMA dan daha yüksek oranda sensitif olduğu,

5- ¹⁸ F-FDHT, kimyasal olarak dihidrotestosterona benzerlik gösterir, androjen reseptörüne hassastır, ilerlemiş agressiv Pca araştırmasında ¹⁸ F-FDG den daha az sensitif olduğu, ikinci jenerasyon androjen reseptör blokajı kulanımı gerekliliğini belirlemede kullanılabileceği belirtilmektedir(113).

-Klinik kararı vermeyi sağlayacak ve tüm metastazları tespit edebilecek tek ajan bir NGI yöntemi yoktur. RADAR III (Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence) ilerlemiş Pca’lerinde görüntüleme ile ilgili şu önerileri yapmıştır:

1-Yeni Pca teşhis edilmiş hastalarda konvansiyonal sintigrafi bulgusu negative ise yada metastatik hastalık yönünden  şüpheli ise NGI yöntemlerine başvurulması,

2-Biyokimyasal nükslü hastalarda

-PSA≥0.5 ng/ml ise NGI’ne başvurulması

3-M0CRPC’lerinde

-PSADT<6 ay ise NGI’ne başvurulması, M1 ise tedaviye başlanması

4-M1CRPC’lerinde

-konvansiyonal sintigrafi uygulanması, konvansiyonal sintigrafi negatif ise ve klinik şüphe devam ediyorsa NGI’ne başvurulması önerilmektedir(113).    

-Klinik olarak lokalize olduğu düşünülen prostat kanserlerinde PSMA PET/CT sonuçlarına göre tedavi planının değişimi

-Klinik olarak lokalize olduğu düşünülen prostat kanserlerinde PSMA PET/CT sonuçlarına göre tedavi planı değişebilmektedir. Han et al klinik olarak lokalize olduğu düşünülen ve henüz primer tedavi (RP ve/veya RT) uygulanmamış vakalarda PSMA PET/CT sonuçlarına göre hastaların %54 ünde   tedavi planının  değiştirdiğini bildirmişlerdir(114). Han et al nın  prostat kanserli hastaların tedavisinin  belirlenmesinde ⁶⁸ Ga-PSMA PET’in etkinliğini araştıran review-meta analiz çalışmasında  “1163 hastayı kapsayan 15 çalışmanın değerlendirildiği,  ⁶⁸ Ga-PSMA PET sonucuna göre tedavi kararı değişikliğinin ortalama %54(range %29-%77) olduğu,  ⁶⁸ Ga-PSMA PET sonucuna göre BCR’li hastalarda RT’nin %56 dan %61 e yükseldiği(özellikle salvage RT-sRT’nin arttığı), cerrahinin %1 den %7 ye çıktığı, fokal tedavinin %1 den %2 ye çıktığı, multimodal tedavinin de %2 den %6 ya çıktığı, bunun yanında sistemik tedavinin %26 dan %12 ye düştüğü, tedavi gereksizliğinin de %14 den %11 e indiği, sonuç olarak  ⁶⁸ Ga-PSMA PET pozitifliği sonucuna  göre prostat kanseri tedavi kararlarının önemli değişikliğe uğradığı “ belirtilmiştir(114). Calais et al ⁶⁸ Ga PSMA-11 PET/CT’nin erken BCR nüks gösteren ve  salvage radyoterapi planlanan PSA < 1 ng/ml olan hastalarda majör etki gösterdiğini,  yani tedavi planının hastaların %19 da değiştiğini bildirmişlerdir(41). %25 i primer Pca’li total 431 hastada yapılan prospektif  araştırmada       ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT taraması sonucunda %21 i primer hastalarda olmak üzere tüm hasta gurubunun %51 de tedavi planının değiştiği belirtilmiştir(115).

Radioligand Surgery-Radioguided Surgery-(PSMA-RGS)

-Radikal prostatektomide “extended pelvic lymph node dissection’nun” (ePLND) bazı komplikasyonları sebebiyle hangi hastalarda daha yararlı olacağı tartışmalıdır. Diğer yandan standart PLND esnasında metastazlı yada metastaz şüpheli çıkarılması gereken bazı lenf nodları çıkarılmamış olabilmektedir, bunun sonucu olarak da post-op dönemde biyokimyasal nüks ve klinik nüks gelişebilmektedir. Post-op dönemde istenmeyen bu sonuçları önleyebilme teorik düşüncesine dayanan “RP esnasında çıkarılması gerekli lenf nodlarının ameliyattan hemen önce PSMA PET/CT ile belirlenip bunların per-op  gamma-kamera ile görülmesi ve çıkarılması”  olarak tanımlanabilecek PSMA bazlı Radioligand Surgery (PSMA-RGS) yada Radioguided Surgery  uygulamaları yapılmaktadır(116-118). Bu teorik düşünceye göre “pre-op görüntülemelerde  belirlenememiş metastazlı  lenf nodu yada lenf nodları ameliyat esnasında tespit edilecektir” ve çıkarılmasının küratif sonuçları olabilecektir. PSMA-RGS’nin emniyetli ve uygulama kolaylığı olan bir yöntem olduğu çalışmalarda belirtilmektedir.

– Görüntüleme yöntemleri kullanılarak lenf nodlarının (LN)  pre-op evrelenmesi  optimal seviyede değildir.  Yeni teşhis edilmiş Pca’lerinde PSMA PET/CT ile lenf nodlarının  evrelenmesinde sensitivitenin %60 dan az olduğu sistematik review çalışmalarda belirtilmiştir(119). Bu sebeple lenf nodu invazyonu (LNI)  riski yüksek kişilerde lenf nodu evrelemesi için ePLND’nun halen optimal yöntem olduğu kabul edilmektedir(120,121). Bununla birlikte ePLND’na aday  hastaların %65 den fazlasında final patolojide negatif LN sonucu geldiği belirtilmiştir(122). ePLND’da negatif lenf nodu sonucu gelmesi “ePLND’nun overtreatment  yaratabileceğini, operasyonun uzamasına yol açabileceğini ve  komplikasyon riskinin artmasına yol açabileceğini”  gösterdiği iddia edilmiştir(123). 

-Gandaglia et al nın lokalize Pca’li ve orta-yüksek risk gurubunda olup robot yardımıyla radikal prostatektomi (RARP) + ePLND yapılan hastalarda per-op “radioligan surgery (PSMA-RGS)  uygulamasının sonuçlarını bildirdikleri prospektif faz 2 çalışmalarında; araştırmanın lenf nodu invazyon (LNI) riski Briganti nomogramına göre %5 den yüksek olan klinik evre  cN0cM0  12 hastada gerçekleştirildiği, tüm hastalara pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/CT yapıldığı, cerrahiden 1 gün önce hastalara  iv ^99m Tc-PSMA-I&S enjekte edildiği, per-op gamma kamera ile metastatik LN araştırıldığı ve per-op eksize edildikleri, PSMA-RGS uygulamasının başta planlanan RARP +ePLND planını değiştirmediği yani tüm hastalara PSMA-RGS ile birlikte RARP+ePLND yapıldığı, tüm girişimlerin transperitoneal yöntemle gerçekleştirildiği, operasyon esnasında gamma kamera kullanımının teknik zorluk yaratmadığı, ortalama yaşın 70 ve pre-op ortalama PSA nın 8.7 ng/ml olduğu, ortalama operasyon süresinin 230 dakika olduğu,

-toplam 2 hastada (%17)  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI da 11 pozitif patolojik nodal “uptake” (tutulum) tespit edildiği (ortalama pozitif spots: 2),  bu iki hastada  final patoloji sonuçlarına göre ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI da 3 pozitif bölgenin kaçırılmış olduğu,  PSMA-RGS’nin pre-op  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI da tespit edilenler dışında pelvik nodal bölgede herhangi bir ilave şüpheli bölge tespit etmediği, pre-op ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI ile PSMA-RGS’nin uyum (concordance) oranının %75 olduğu,

-toplam 256 LN çıkarıldığı (hasta başına ortalama 22 LN’u), final patolojide 256 LN’dan 12 sinde LNI tespit edildiği, “The Drop-In” prob ile in vivo 5 bölgede şüpheli lenf nodları tespit edildiği ve bunların 4 ü kanserli bulunurken birinde kanser bulunmadığı, final olarak 2 hastada LNI nun ePLND sahası dışında (perivezikal lenf nodlarında ve sağ obturator lenf nodunda) bulunduğu ve bunların  ⁶⁸ Ga-PSMA PET/MRI, ^99m Tc-PSMA SPECT/CT ve PSMA-RGS’de tespit edilemediği,  ancak bu sonucun “ePLND sahasının dışında perivezikal sahada olması sebebiyle false negatif PSMA-RGS” olarak değerlendirilmemesi gerektiği,

–RARP’den sonra 28.günde 3 hastada (%25) persistent PSA yüksekliğinin var olduğu, final patolojide pN1 2 hastada massif nodal tutulum (invazyon) var olduğu ve 1 hastada LNI’nun perivezikal lenf nodlarında olduğu, persistent PSA yüksekliği olan tüm hastaların hepsine  salvage radyoterapi  düşünüldüğü bildirilmiştir(124). Gandaglia et al nın düşük bir hasta gurubundaki bu sonuçlarına  göre  PSMA-RSG nin pre-op PSMA PET/CT ye ilave bir katkısı görülmemektedir. Yukarda da belirttiğimiz gibi teorik düşünce mantıklı olmakla birlikte PSMA-RSG nin mevcut verileri tam tatmin edici görünmemektedir. Gandaglia et al da PSMA-RGS’nin halen suboptimal olduğunu ve PSMA-RGS’nin  ePLND yerine geçemeyeceğini belirtmişlerdir(124).

-RP’de LN diseksiyonunun gerekli olup olmadığı, PLND  yapıldığında bunun standart sınırlarda mı yapılması gerektiği yada extended LN diseksiyonu yapılmasının yararı, yada extended LN diseksiyonunun hangi hastalarda daha yararlı olduğu tartışmalı konulardır. Yakın zamanda  birçok çalışmada extended LND’da gereksiz birçok LN’unun çıkarıldığı, bunu önlemek için önceden ICG gibi maddelerle metastatik LN’larının belirlenip  buna göre daha az LN’unun çıkarılabileceği görüşleri ileri sürülmektedir.  Teorik olarak RGS’ye benzer amaç hedeflenen  bir diğer uygulama da “ intraprostatik “unconjugated indocyanine green(ICG)”enjeksiyonu ile  sentinal lenf nodunun belirlenmesi ve prostat dokusunun çevre dokulardan ayırt edilmesi” çalışmalarıdır.  Bu uygulamada görüntüyü sağlayabilmek için özel bir laser görüntüleme sistemi olması gerektiği bilinmelidir. Robotik RP(RARP) esnasında retzius sahası oluşturulduktan sonra prostatın her iki lobu içine 2.5mg/ml lik ICG solüsyonundan 0.4 ml perkutan enjeksiyon yapılarak 50 hastada yapılan pilot çalışmada ICG nin prostatik dokuyu enjeksiyondan 10 dakika sonra belirginleştirdiği(yeşil renkli göründüğü), enjeksiyondan 30 dakika sonra sentinal lenf nodunun hastaların %76 sında %100 sensitivite ve %75.4 spesivite ile tespit edildiği, bu uygulamayla prostatik dokunun bitişik dokulardan belirgin ayırdedildiği, seminal vezikül (SV), obturator sinir ve neurovascular bundle’ın (NVB’ın)  daha kolay disseksiyonunun sağlandığı bildirilmiştir(125).

– Teorik olarak sentinel lenf nodu yada lenf nodlarının ana kaynaktan (örneğin prostattaki kanser odağından) çıkan  tümör hücrelerinin ilk tutulum yeri olduğu kabul edilmektedir. Son yıllarda sentinal lenf nodlarının  belirlenmesi ve biyopsisi (SLNB) çalışmalarına önem verilmektedir. Çalışmalarda SLNB’den kasıt sentinel lenf nodunun yada lenf nodlarının tamamını komplet olarak çıkarmaktır. Birçok malign kanserlerde, örneğin meme yada malign melanomda, klinik olarak LN negative bulunan vakalarda SLNB ile okkült metastazların tespit edilebildiği belirtilmektedir. “Radyoaktif tracers” lerin ( 99m Tc gibi) intratümöral olarak (örneğin prostat içine) enjeksiyondan sonra pre-op lenfo-sintigrafi ve intraoperative gamma-prob ile sentinel lenf nodları (SLN) görünür hale getirilebilmektedir. SLN’larının görünür hale gelmesi ameliyat esnasında çıkarılmasını kolaylaştıracak, olabilecek okkült metastazların bırakılmasını önleyebilecektir.

-Hruby et al nın lokalize Pca’li, orta-yüksek risk gurubuna giren 38 hastada RP’ye başlamadan önce perineal yolla prostat içine “fluorence madde, indocyanine green, ICG” vererek yaptıkları benzer çalışmada da; tüm hastalara laparoskopik  RP yapıldığı, ameliyatı takiben fluorence madde ile görünür hale gelen LN’larının diseke edildiği, bir gurup kontrol hastasına da super extended LN diseksiyonu yapıldığı, bir hasta hariç tüm hastalarda iki taraflı fluorence madde ile boyanmış LN’larına rastlandığı, total 700 LN çıkarıldığı(hasta başına ortalama 18 LN), tüm LN’larından 531 inin(%75) fluorence ile boyanmış olduğunu, 15 hastada(%39.5) LN metastazı tespit edildiği, 2 hastada mikrometastaz ve 3 hastada izole tümör hücresi tespit edildiği, bu 15 hastanın 5 inde metastazlı LN’nun extended LN diseksiyon sahasının dışında bulunduğu, fluorence ile hedeflenmiş LN diseksiyonunun extended ve super extended LN diseksiyonuna göre daha yüksek sensitivite ve daha yüksek negatif prediktif değer gösterdiği, bu yöntemle mutlak çıkarılması gereken LN sayısının azaldığı ve diagnostik kesinliğin arttığı bildirilmiştir(126). ICG ile işaretlenen LN’larının çıplak gözle görünür olmasının diğer yöntemlere göre bir avantaj olduğu belirtilmiştir. Bu araştırmada ICG ile işaretlemede 2 durumda vizüalizasyon sağlanamadığı; bunlardan birinin lenf nodunun tamamen  tümörle dolu olması durumu, diğerinin de hatalı enjeksiyon durumu olduğu ve hatalı enjeksiyonun transrektal yöntem yerine perineal yöntemde daha az olduğu belirtilmiştir(126). Açık RP yapılan 66 hastada ICG uygulamasında da yüksek sensitivite bildirilmiştir(127). Laparoskopik RP yapılan 84 hastada ICG çalışmasında da; LN metastazı olmayan(N0) 59 hastada ve LN metastazı olan(N+) 2 hastada LN’larında ICG boyanması görülmezken LN metastazı var olan 23 hastada ICG boyanması görüldüğü, 3 hastada 3 metastatik LN’unda boyanma görülmediği, metastatik olup ICG ile boyanan LN’larının %30.6 sının internal iliak, %38.7 sinin eksternal iliak ve %28.5 inin de obturator bölgede olduğu bildirilmiştir(128). Nguyen et al nın 42 RP vakasında ICG çalışmasında ise “sentinel lenf nodlarının (SLN)  çoğunun eksternal iliak ve internal iliak bölgede bulunmadığı, common iliak bölgede SLN’larının %22 sinin bulunduğu, prostat loblarının lenfatik drenajının karşı taraf lenfatiklerine  de olabileceği, metastatik LN’larının ICG ile düşük sensitivite gösterdiği, sonuç olarak prostatın lenfatik drenajının kompleks özellik gösterdiği, bu ICG ile boyanarak SLN belirlenmesinin extended PLND diseksiyonunun yerine geçemeyeceği”  belirtilmiştir(129).

– Yakın zamanda Lannes et al nın “orta-yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde radyoizotoplarla pelvik lenf nodlarının, sentinel lenf nodlarının belirlenmesi ve nodal evreleme” prospektif çalışmalarında (The Prospective SENTINELLE Study); metastatik  lenf nodları olan   22 hastadan 17 hastada metastazların sadece  SLN’ları ile sınırlı olduğu, sonucu tersinden okumak gerekirse kalan 5 hastada (%22.7)  SLNB ile metastatik lenf nodlarının çıkarılmamış olacağı, bu sebeple radyoliganlarla SLN’larının belirlenmesinin yararlı olacağı  ancak yeterli olmayacağı, orta-yüksek risk gurubu hastalarda sadece bunları çıkarmanın yeterli olmayacağı ve ePLND yapmak da gerektiği belirtilmiştir(130). RP ile birlikte ePLND çalışmalarında görülen bir başka gerçek de “bir kısım hastalarda metastatik LN’larının ePLND sahası dışında olduğu ve ePLND ile kaçırılabileceğidir (131,132).

-Radio-guided surgery’den “oligorecurrent”  prostat kanserlilerde salvage lenf nodu diseksiyonunda da yararlanılmaktadır. Salvage lenf nodu diseksiyonu (SLND) bir anlamda “metastasis direct therapy (MDT)’dir. Nüks lenf nodlarının ışınlanması bir diğer MDT uygulamasıdır. SLND’nun sonuçları heterojendir, bu heterojenite “görüntülemenin choline-PET/CT ile yapılması, hastanın SLND’dan önce ADT tedavisi görmüş olması, SLND’da negative patolojik sonuç” gibi  sebeplere dayanmaktadır(133-136). Metastatik odaklar için “PSMA-radioguided surgery (PSMA-RGS)” ile umut verici sonuçlar alındığı bildirilmektedir(116,120,137). Knipper et al nın RP sonrası “oligorekürrent prostat kanserli 364 hastada  “radioguided surgery” ile salvage lenf nod disseksiyonu  çalışmalarında; 2 yılda biyokimyasal nükssüz survival’ın (BFS) ve tedavi gerektirmeyen survival’ın sırayla %32 ve %58 olduğunu, pre-op PSMA PET/CT de sadece pelvik lezyonu olanlar versus retroperitoneal/multipl lezyonu olanlarda ortalama BFS’nin sırayla 9.8 ay vs 3.0 ay olduğunu, çok değişkenli analizlerde daha yüksek pre-op PSA değerinin, daha yüksek sayıda PSMA tutulumu gösteren (PSMA-avid lesions)  lezyon sayısının, pre-op görüntülemede multipl lokalizasyonun (pelvik + retroperitoneal) PSMA-RGS’den sonra BCR’ün bağımsız prediktörü olduğunu bildirilmişlerdir(138).

-PSMA PET/CT de metastatik olduğu değerlendirilen lezyonların bir kısmında PSMA-RGS’den sonra patolojik incelemede metastaza rastlanmayabilmektedir.