-Gleason Grade Gurup 1 (GG 1) prostat kanserleri (Pca)  yeni teşhis edilen prostat  kanserleri arasında en yüksek oranı oluşturmaktadırlar(1-4). Yeni teşhis edilen prostat kanserlerinde GG 1 kanserlerin en yüksek oranı oluşturması tarama çalışmalarının olumlu bir sonucudur, tarama çalışmalarının yarattığı diğer olumlu  bir sonuçla ileri evre ve/veya metastatik prostat kanseri oranı ve Pca sebebiyle mortalite oranı  düşmektedir.  Tarama çalışmalarının yarattığı olumsuz sonuç ise  düşük grade’li, düşük evreli Pca oranı artmaktadır ve bununla ilgili sorunlar ortaya çıkmaktadır. GG 1 prostat kanserlerinde takip edilmesi gereken strateji üzerine tam bir konsensus sağlanamamıştır. Günümüzde GG 1 (GS 3+3) prostat kanserlerinin yönetiminde en sık başvurulan yöntem aktif izlem (AS) olmakla birlikte AS sonuçlarında bunların ortalama %30-35 de zamanla progresyon görülebilmektedir.  RP yapılan GG 1 kanserlerde ise çoğunluğunda grade yükselmesi görülmemekle birlikte bir kısmında grade yükselmesi ve evre yükselmesi görülebilmektedir.  GG 1 kanserlerin genelde metastatik potansiyelleri oldukça düşük olmakla birlikte “metastatik potansiyelleri yoktur” denememektedir. GG 1 kanserlere ilk teşhis edildiklerinde radikal tedavilerin (radikal prostatektomi-RP, radyoterapRT) uygulanması da çoğunda “overtreatment” olmaktadır, yani RP sonuçlarında çoğunda RP patolojik sonuçlarında da GS 3+3 bulunmaktadır. Realite olarak günümüzde cerrahi uygulanan prostat kanserleri içinde GG I kanserler büyük bir oranı oluşturmaktadırlar. İlk teşhiste lokalize prostat kanserlerinin büyük çoğunluğu AS’e uygun özellikte olmalarına rağmen 2019 verilerine göre ABD’de düşük risk gurubu kanserlerin %50 den fazlasına RP uygulandığı belirtilmektedir(5). Kendisine prostat kanseri teşhisi konmuş  hastalar  GG 1 olsalar bile anksiyeteleri yükselebilmektedir, kimi hastalar bu teşhisten sonra yüksek anksiyeteleri sebebiyle kısa sürede cerrahiye başvurmaktadırlar. GG 1 hastalarda cerrahi uygulanması bazen de üroloğun önerisiyle olmaktadır. İlk teşhisten sonra AS’e giren hastaların bazıları da progresyon olmasa bile sonradan aktif tedavilere geçebilmektedirler. Bu sebeplerle GG I kanserlerde takip edilmesi gereken strateji üzerinde tam bir konsensus oluşmamıştır.  RP yapılan GG 1 kanserlilerin bir kısmında spesmenin histopatolojisinde  klinik önemli prostat kanseri (csPca) ortaya çıkmaktadır, bu durumda GG 1 kanserlerin hangilerine doğrudan radikal tedavi uygulanabilir yada uygulanmalıdır sorusu ile de karşılaşılmaktadır. Bazı otörler GG 1 kanserler için “no cancer” denmesini önermektedirler, ancak düşük de olsa metastatik potansiyellerinin olması, RP yapılan GG 1 kanserlerin bir kısmında Gleason Grade gurup yükselmesi (GG 2 yada daha yükseğe çıkma) ve evre yükselmesi bu öneriyi geçersiz kılmaktadır. GG 1 kanserlerin progresyon potansiyelinin düşük yada önemsiz olduğunu savunan otörler  GG 1 kanserlerin teşhisinin “overdiagnosis” olduğunu yani bunları teşhis etmenin bir anlamda gereksiz olduğunu, teşhis edildiklerinde sorun yarattıklarını kabul etmektedirler.

-ISUP (International Society of Urological Pathology) 2014 kategorizasyonuna göre ve  2019 önerilerine göre önceleri Gleason Skor (GS) 3+3 olarak skorlanan prostat kanserleri yeni sınıflamada “Gleason Grade Gurup I (GG I)” olarak kategorize edilmektedirler(6). Teşhis imkanlarının gelişmesi, PSA taramalarının yaygın kullanımı, son dekadta multi parametrik MRI’ın (mpMRI) yaygın kullanımı sonucunda özellikle GG I prostat kanserleri başta olmak üzere tüm prostat kanserlerinin teşhisi artmıştır. Literatürde GG I prostat kanserleri bazen çok düşük yada düşük risk gurubu kanserler, bazen GS 3+3 kanserler, kimi zaman da “indolence” kanserler olarak anılırlar.

-Gleason Grade Guruplamasında bir ile beş arasında 5 kategori vardır  bunlar;

Grade Gurup 1: GS 3+3

Grade Gurup 2: GS 3+4

Grade Gurup 3: GS 4+3

Grade Gurup 4: GS 4+4

Grade Gurup 5: GS 9-10

Gleason skor (GS)  olarak guruplamada ise  genel olarak 3 kategori bulunmaktadır: GS≤ 6, GS 7 ve GS 8-10. MUSIC gurubu (Michigan Urological Surgery Improvement Colaborative) tarafından Gleson  skorlaması ile  Gleason guruplamasının erken onkolojik sonuçları öngörebilme yönünden karşılaştırılmasını amaçlayan çalışmalarında GG’lamasının GS’lamasına göre ekstraprostatik yayılımı (EPE), seminal vezikül invazyonunu (SVI), lenf nodu pozitifliğini (LNI) ve biyokimyasal nüksü (BRC)  daha güçlü şekilde öngörebildiği bildirilmiştir(7).  Günümüzde tıbbi literatürlerin genel olarak çok azında  Gleason Grade gurup tabiri kullanılmaktadır, Gleason skorlaması daha sık kullanılmaktadır (8). Terminolojide de bazı karışıklıklar vardır; Gleason Grade gurup bazen   “Grading Groups, Grade Groups, ISUP Groups, ISUP/WHO grade, Epstein’s Grade/score” gibi terimler olarak da ifade edilmektedir.  2018  de AJCC (American Joint Committee on Cancer)  bu tanımlardan “Grade Groups, GGs” tanımının kullanımını  kabul etmiştir(8).  Bu  makalemiz  GG 1 kanserlerin teşhis ve yönetimine toplu bir bakış yapmak amacındadır.  

AUA/ASTRO 2022 guideline’da lokalize prostat kanserleri için risk guruplaması:

Düşük risk gurubu:

-PSA < 10 ng/ml ve Grade Gurup 1 ve klinik evre T1-T2a

Orta risk gurubu:

-PSA 10 -<20 ng/ml yada Grade Gurup 2-3 yada klinik evre T2b-c

Favorable orta risk gurubu: Grade Gurup 1 olmakla birlikte PSA 10-<20 ng/ml olanlar yada klinik evre T2b-c ve biyopsi core’da %50 den az tutulum olanlar yada Grade Gurup 2 olup PSA <10 ng/ml olanlar ve klinik evre T1-T2a ve biyopsi core’da %50 den az tutulum olanlar

Unfavorable orta risk gurubu: Grade Gurup 1 olup PSA 10-<20 ng/ml ve klinik evre T2b-c olanlar yada Grade Gurup 2 ve PSA 10-<20 ng/ml ve/veya klinik evre T2b-c ve/veya biyopsi core’da %50 den fazla tutulum olanlar yada Grade Gurup 3 olup PSA< 20 ng/ml olanlar

Yüksek risk gurubu

PSA  20 ng/ml yada Grade Gurup 4-5 yada klinik evre T3 olanlar

-AUA guideline önerilerinde düşük risk gurubuna aktif izlem (AS)  grade A öneri olarak sunulmaktadır, asemptomatik ve sınırlı hayat beklenen hastalara ise watchful waiting (WW) strong öneri olarak sunulmaktadır.

Çok düşük risk gurubu ile ilgili yeni görüşler

-Guideline’lara göre düşük risk gurubu Pca’leri (Low risk, LR) genel özellik olarak “klinik evre T1c yada T2a, Gleason Grade gurup 1 ve PSA< 10 ng/ml” olarak tanımlanırlar. AUA, EAU ve NCCN bu gurup hastalar için AS önermektedirler. AUA ve NCCN düşük risk gurubu Pca’lerinden “3 den az pozitif core, kanserli core’larda tutulumun %50 yada daha az olması ve PSAD < 0.15 ng/ml/ml” olması halinde bunları “çok düşük risk gurubu (very low risk, VLR) olarak sınıflamıştır(9,10). AUA yakın zamanda guideline’da update yaparak LR ile VRL ayırımını kaldırmıştır ve her ikisi için de aynı tedavi stratejisini önermiştir(11). NCCN ise yeni kararında VLR Pca’leri için aktif izlemi önerirken LR’lerde tedavi kararında değişiklikler olabileceğini belirtmiştir(12). mpMRI eşliğinde biyopsi uygulamaları ile biyopsi core’larının özellikleri daha iyi belirlenebilmesi  sebebiyle VLR sınıflamasına  gerek olmadığı ileri sürülmektedir(13). VLR kriterleri sadece sistematik TRUS biyopsi yapılabildiği dönemde ortaya konmuştur,  diğer bir deyişle  mpMRI hedeflenmiş biyopsilerin uygulamada olmadığı dönemde ortaya konmuştur.

-Teşhis edilen prostat prostat kanserlerinde risk belirlenmesinde kullanılan bir başka kriter de CAPRA skorudur. Yaş, genomik test sonuçları ve prostat mpMRI bulguları kriter alınarak “The University of California-San Francisco (UCSF)” tarafından geliştirilen CAPRA(Cancer of the Prostate Risk Assessement) skorlamasının düşük risk gurubu-çok düşük risk gurubu ayırımına göre daha objektif sonuçlar sağladığı bildirilmiştir(13).

GG 1 prostat kanserleri için guideline önerileri

– EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG   ”lokalize prostat kanseri için 2024 (update) guideline” önerilerinde “AS  uygulanan hastalarda bazalda negatif MRI bulgusu olanlarda yada takiplerde negatif MRI bulgusu olanlarda,  PSAD’si düşük olanlarda, PSAV düşük olanlarda, takiplerde negatif biyopsi hikayesi olanlarda (takip biyopsilerinde kanser tespit edilmeyenlerde) daha düşük reklasifikasyon oranı ve daha yüksek progresyonsuz survival (PFS)” görüldüğü belirtilmektedir(14). Beklenen ömür 10 yıldan fazla olanlar için  AS’e devam edilebileceği, kanserin  indolent (masum) kalabileceği, beklenen ömür 10 yıldan az olanlarda AS stratejisinin  “WW, watchful waiting” stratejisine dönüştürülebileceği belirtilmiştir(14).

– Mayıs 2022 de yayınlanan “klinik olarak lokalize prostat kanserleri için AUA/ASTRO  guideline’da”  risk kategorisinin belirlenmesi için “klinik T evre, serum PSA değeri, Gleason Grade Gurup, biyopside tümör volümü” kriterlerinin kesin olarak (strong öneri) kullanılması önerilirken genomik biomarker’ların risk belirlenmesinde  rutin olarak  kullanımı önerilmemektedir(16). AUA/ASTRO 2022 guideline önerilerinde germline testlerin  (agressiv prostat kanseriyle ilişkili olabilecek ve tedavi kararını etkileyebilecek genetik testler: ATM, BRCA1, BRCA2 gibi) prostat kanseri açısından pozitif aile hikayesi olanlara ve diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitif olanlara kesinlikle yapılması belirtilmiştir(11).

-AUA/ASTRO 2022  lokalize prostat kanserleri için guideline panelinden “aktif izlem prensipleri, cerrahi prensipler ve takip prensipleri” ile ilgili önerilerde; aktif izlemin  seri PSA ölçümleri ve tekrarlayan biyopsilerle yapılması gerektiği (uzman görüşü), AS’in  WW’den farklı bir strateji olduğu, altı aydan daha sık PSA ölçümü önerilmediği,  semptom değerlendirmesi ve DRE’nin  2 yılda bir önerildiği,  aktif izlem takip aralıklarının   bireysel özelliklere göre belirlenmesi gerektiği, örneğin bir kişinin progresyon riski düşükse yada beklenen hayat süresi sınırlı  ise takip aralığının geniş tutulabileceği, AS yada tedavi kararı vermeyi etkileyebilecek  genomik testlerle ilgili ve  biyopsi bazlı genomik testlerle ilgili yeterli sonuçlar bulunmadığı belirtilmektedir(16).

-AS esnasında PSA artışı olması durumunda PSA testi tekrarlanması önerilmektedir. Geçici yükselişler olabileceği belirtilerek   seri PSA artışı, yeni DRE anormallikleri yada diğer klinik progresyon belirtileri ortaya çıkarsa mpMRI ve gerekirse biyopsi yapılacağı, AS esnasında klinisyenin  risk durumunu belirlemek için mpMRI kullanabileceği, mpMRI’nın  peryodik takip biyopsilerinin yerini alamayacağı(uzman görüşü) yani takiplerdeki mpMRI bulgularına göre bazı vakalarda biyopsiden sakınılmasının doğru olmadığı  belirtilmiştir(16).   

GG 1 kanserler ve  overdiagnosis-overtreatment

-Overdiagnosis “kişide hayat boyu semptom vermeyeceği yada  ölüme yol açmayacağı  düşünülen Pca’nin teşhis edilmesi”  olarak tanımlanmaktadır(17). Overtreatment  da “overdiagnozis olarak tanımlanan prostat kanserlerinin tedavi edilmesidir”, kelime anlamı olarak “aşırı tedavi” yada gereksiz tedavi olarak yorumlanabilir. Yani  teşhis edilmese bile hayat boyu hastanın Pca sebebiyle ölümüne yol açmayacağı düşünülen kanserlere radikal tedaviler uygulanması olarak yorumlanabilir.

 -PSA taramalarının  bir açıdan klinik önemli Pca’lerinin erken teşhisine ve ilk teşhiste metastatik Pca oranının düşmesine yararı olmaktadır, uzun sürede de Pca sebebiyle ölümlerin azalmasını (cancer-specific mortality-CSM) sağlamaktadır. Hugosson et al  ERSPC nin 16 yıllık Pca tarama çalışması sonuçlarında belirttiği gibi tarama süresi uzadıkça Pca’ne bağlı mortalite oranı  kontrol gurubuna göre daha da azalmaktadır(18).  Ancak PSA bazlı taramaların overdiagnozise ve bunun sonucu olarak da overtreatment’a neden olduğu kabul edilmektedir (19-22). 2012 de the US Preventive Services Task Force (USPSTF) prostat kanseri gelişim yaşında olan herkese rutin PSA taramalarını önermediğini belirtmiştir(23). USPSTF’nin bu önerisiyle erken teşhis için PSA testi kullanımı yani tarama(screening) azalmıştır. Bundan iki dekad önce PSA nın kullanılmasıyla Pca’ne bağlı mortalite azalmışken 2012 USPSTF’nin bu önerisinden sonra Pca sebebiyle mortalitenin artmaya başladığı bildirilmiştir(24). ABD’de PSA testinin kullanımında azalma (taramanın kısıtlanması) sonucu  ilk teşhiste ileri evre Pca oranında artma (örneğin metastatik Pca oranında %6 artış) olduğu bildirilmiştir(25-29). USPSTF 2012 önerilerini 2018 de revize etmiş ve yaş aralığı 55-69 arasında olanlara PSA taramasını önermiştir(30). USPSTF tavsiyelerine uyarak AUA’nın 55-69 taş gurubuna rutin PSA taramasını önerdiği, 40 yaş öncesine ve 69 yaş sonrasına  önermediği, 40-54 yaş gurubuna önermek için kuvvetli bulguların olmadığı belirtilmiştir(31). EAU ilk PSA bakılmasına 45-50 yaşlarında başlanmasını, hayat beklentisi 10 yıldan fazla olan kişilerin bu konuda bilgilendirilmesini önermektedir(32).

-PSA taramalarında overdiagnozis’den kaçınma için AUA, EAU, USPSTF gibi kurumlar bu taramaların belirli yaş gurupları için yararlı olacağını belirtmektedirler. Ayrıca kişiden beklenen ömür süresine göre taramanın yapılmasını, bazal PSA değerine göre tarama aralığının uzatılabileceğini, tarama öncesi mpMRI ile hastanın değerlendirilmesini, biomarker’ların gerektiğinde kullanımı sonucunda kimlere bu taramamanın yararlı olabileceğini belirtmektedirler.

-Pca için taramalarda “overdiagnosis ve overtreatment” önemli faktörler olup PSA taramalarının en önemli çıkmazı  olarak ileri sürülmektedir. Örneğin PCPT (the Prostate Cancer Prevention Trial) çalışmasında yaşı 55 üzerinde olan, DRE bulgusu normal (negatif) olan, PSA değeri ≤ 4ng/ml olan erkeklerin %15 den fazlasında biyopside çoğunluğu düşük grade’li Pca (ki bu gurup overdiagnosis olarak kabul edilen guruptur) tespit edilmiştir(33). Bu sonuç klinik olarak normal bulguları olan kişilerde biyopsi yapılırsa (bir anlamda biyopsi gerekmediği düşünülen kişilerde biyopsi yapılırsa) bir kısmında düşük grade’li prostat kanserine rastlanabileceğini göstermektedir.

-ERSPC’nin 1993-2003 yılları arasında yaş aralığı 50-74 olan 8 Avrupa ülkesinde randomize tarzda yaptığı PSA taraması  çalışmasında; 182000 hastanın  PSA taraması vs kontrol gurubuna randomize edildiği, 16 yıllık takipte PSA taraması yapılan gurupta Pca  sebebiyle mortalitede(CSM’de) relatif olarak %20 azalma görüldüğü bildirilmiştir(34,35). Goteborg çalışmasında da 20000 kişi 2 yılda bir PSA testi vs oportunistik PSA testine (denkgele, belirli bir zaman aralığı olmayan PSA testi) randomize edildiği, 18 yılda Pca için CSM’nin relatif olarak %42 azaldığı belirtilmiştir(36). Sonuç olarak yakın zamanda yapılan iki meta analizde de belirtildiği gibi PSA taraması 10 yılda Pca sebebiyle ölümde küçük fakat anlamlı derecede azalma sağlamıştır(37,38).

-Yakın zamanda teşhis ve tedavi araçlarındaki değişiklikler (örneğin mpMRI kullanımı, mpMRI-targeted biopsi, yeni biomarker’lar, aktif izlem gibi) agressif Pca tedavisini etkilemeden overtreatment riskini azaltmıştır. ProtecT çalışması sonuçlarına göre PSA taramaları sonucunda tespit edilen lokalize Pca’lerinde prognozun mükemmel olduğu, 10 yıllık takipte kansere özgü sağ kalımın(CSS’ın) aktif izlem(AS), RP veya RT uygulamaları sonucunda %99 dan fazla olduğu belirtilmektedir(39). mpMRI’nın gereksiz prostat biyopsilerini %27 azalttığı ve overdiagnozis riskini de %5 azalttığı belirtilmektedir(40).  mpMRI-targeted (hedeflenmiş) biyopsi ile sistematik biyopsiye göre (TRUS biyopsiye göre) klinik önemli kanserlerin daha yüksek oranda tespit edilebildiği (%38 vs %26), klinik önemsiz kanserlerin teşhisinden %13 oranında sakınılabildiği (bir anlamda overdiagnozis’den kaçınıldığı), gereksiz biyopsilerin %28 oranında önlenebildiği belirtilmektedir(41).

-45 yaşındaki bir kişi için bazal PSA değerine göre birçok risk modelleri  tanımlanmış olup bu modellere göre orta-uzun dönemde Pca gelişme riski, metastaz oluşması riski, Pca sebebiyle ölüm riski değerlendirilmiştir (42-45.) Buna göre 45-49 yaş aralığında olan  ve bazal PSA değeri < 1ng/ml olan bir kişide 20 yıllık takipte Pca sebebiyle metastaz gelişmesi riskinin ve Pca sebebiyle ölüm riskinin sırayla %0.24 ve %0.17 olduğu belirtilmektedir. Bu araştırmalardaki önerilere göre 45 yaşında bir kişide bazal PSA değeri < 1 ng/ml ise agressiv Pca gelişmesi riskinin oldukça düşük olduğu ve overdiagnozisten kaçınmak için PSA testi aralıklarının 8 yılda bir yapılabileceği, bazal PSA değeri ≥ 1 ng/ml ise PSA takibinin 2-4 yılda bir yapılabileceği, 10 yıldan az ömür beklenenlerde PSA testinin yapılmayabileceği, PSA seviyesine göre klinik önemli kanser riski olup biyopsi öngörülenlere mpMRI, biomarker bazlı testler ve genetik polimorfizmle ilgili testler önerildiği, mpMRI’da Pca olabileceği şüphelenilmişse mpMRI/TRUS füzyon biyopsi önerildiği, düşük risk gurubunda yada seçilmiş orta riski gurubunda olanlara da AS önerildiği  belirtilmektedir.  Tabi ki sadece PSA değeri değil DRE bulgusu, aile hikayesi, etnisite, prostat volümü (PV)  de göz önüne alınmalıdır.

-Loeb et al nın review araştırmasında ABD’de teşhis edilen Pca’lerinin %22-%42 sinin “overdiagnosis”  gurubuna girdiği belirtilmektedir(19). Overdiagnosis” kabul edilebilecek Pca’leri klinik önemsiz yada düşük risk gurubu kabul edilen kanserler olup genel olarak bunların özellikleri “PSA<10 ng/ml, klinik evre T1-T2a, Gleason grade 4-5 olmaması, pozitif biyopside %33 den az tutulum” olarak tanımlanmaktadır, bunlar GG 1 kanserlerdir. Prostat kanseri teşhisi amacıyla ikinci ve üçüncü biyopsi geçirenlerde klinik önemsiz kansere rastlanma sıklığının arttığı, bu artışın ikinci biyopsi geçirenlerde 2.7 kat, 3. biyopsi geçirenlerde 4.7 kat arttığı bildirilmiştir(46). Bir başka araştırmada da benzer sonuçlar bildirilmiş olup birinci, ikinci, üçüncü biyopsi geçirip RP yapılanlarda   klinik önemsiz kanser patolojisine (organa sınırlı, negative cerrahi marjinli, GS≤6, tümör volümü<%10) rastlanma oranlarının sırayla %31.3, %43.8, %46.8 olduğu bildirilmiştir(47). ElShafei et al da “çok düşük risk gurubunda veya düşük risk gurubunda ilk biyopside Pca teşhisi konanlarda aynı risk kategorilerinde olup sonraki biyopsilerde Pca teşhisi konanlara göre RP sonrası GS yükselmesi, EPE oranlarının anlamlı derecede daha yüksek olduğunu”  bildirmişlerdir(48). Buradan çıkarılabilecek sonuç birinci biyopside kansere rastlanmayanların birçoğunda  “overdiagnosis” olabileceğidir. Bu çalışmaya Roobol and Schröder’in yaptıkları editoryal yorumda tarama çalışmalarının yararlı olduğu belirtilerek  “araştırmacıların verdiği mesajların eksik olduğu, tarama çalışmalarının birçok klinik önemli kanseri tespitte yararlı olduğu ve bu kişilerin survival’ına katkı sağladığı, tarama çalışmalarının ileri evre kanser oranını düşürdüğü” vurgulanmıştır (49). “Göteborg Randomized Population-based Prostate Cancer Screening Trial” çalışmasının  18 yıllık sonuçlarına göre de kontrol gurubunda teşhis edilen Pca’lerinin tarama gurubuna göre daha ilerlemiş safhada olduğu, tarama gurubunda mutlak olarak Pca’ine özgü mortalite azalmasının %0.72  olduğu ve relatif risk azalmasının da %42 olduğu, sonuçta taramanın Pca’ine özgü mortaliteyi azalttığı fakat overdiagnosise sebep olduğu bildirilmiştir(50).

-Dünya sağlık örgütünün 2012 “insani gelişmişlik indeksi (human development index) HDI” temel alındığında prostat kanserine en sık gelişmiş ülkelerde rastlanmaktadır, gelişmiş ülkelerde yüksek oranda rastlanmasının en temel sebebi taramalardır. HDI ile Pca insidensi  arasında pozitif korelasyon görülürken(r=0.58) mortalite ile HDI arasında korelasyon(r=0.09) görülmemektedir (51). Gelişmiş ülkelerde yeni teşhis edilen prostat kanserlerinin çoğunluğunun düşük risk gurubunda (GG 1) olması dikkat çekmektedir. Bir anlamda GG 1 kanserler ağırlıklı olarak gelişmiş ülkelerin sorunu olarak gözükmektedir.

-Overdiagnozis riskini azaltabilmek için 45 yaş ve üzerindeki 10 yıldan fazla hayat beklentimiz olan kişilerin iyi bilgilendirilmesi, PSA tarama aralıklarının kişinin bazal PSA değerine göre ayarlanması önerilmekte, üroloğa “kişinin PSA değerinin, aile hikayesinin, etnisitesinin, DRE bulgusunun ve prostat volümünün(PV)”  biyopsi kararı için yol gösterici olduğu, bunlar göz önüne alındığında overdiagnozis riskinin azalabileceği belirtilmektedir(24).

–PSA taraması yapılması  yapılmamasına göre daha yararlı olmaktadır. Düşük risk gurubu yada bir başka sınıflamaya göre GG 1 kanserlerde önemli sorun bunların teşhis edilmesinden ziyade gereksiz tedavilerin uygulanması olarak görünmektedir. Yani hasta yararı açısından overtereatment sorunu overdaignozis sorunundan daha önemli görünmektedir.

GG 1 prostat kanserlerinin  metastaz, ekstraprostatik yayılım (EPE), seminal vezikül invazyonu (SVI), perinöral invazyon (PNI), lenf nodlarına invazyon (LNI) potansiyeli, GG 1 kanserlerde tümör volümünün kötü (adverse)  patolojik göstergelerle ilişkisi

-Lokalize prostat kanserlerinden GG 1 kanserlerde  prognoz açısından kötü patolojik bulgular olarak kabul edilen EPE, SVI, PNI, LNI bulgularına  gerek biyopsi sonuçlarında gerekse RP spesmenlerinde  nadir rastlanmaktadır. GG 1 kanserlerin metastatik potansiyeli yoktur demek yerine oldukça düşüktür demek daha doğru bir ifadedir.

-GG 1 kanserlerin metastatik potansiyellerinin oldukça düşük olması ve  RP spesmenlerinde kötü patolojik göstergelere rastlanma oranının çok düşük olması nedeniyle son yıllarda GG 1 kanserler için “no cancer” denebileceği ileri sürülmüştür ve tartışılmaktadır(52-55). Bazı çalışmalarda GG 1 prostat kanserlerinde metastaz riskinin yada Pca sebebiyle ölümün sıfıra yakın olduğu belirtilmektedir(56-58). Bu sebeplerle GG 1 kanserlerin AS ile takip edilebileceği, bunlara definitif tedavinin gerekmeyeceği yada geciktirilebileceği kabul edilmektedir. Bununla birlikte bazı moleküler çalışmalar (örneğin PTEN mutasyonu gibi)  ve histolojik çalışmalar (örneğin bazal hücre kaybı gibi) bunların malign karekterde kanserler olduğunu göstermektedir(59,60).

–Epstein et al GG 1 kanserleri biyolojik olarak ve klinik olarak “indolence” yani masum kanserler olarak tanımlamışlardır(61). Klinik olarak biyopsiye göre GG 1 kabul edilen kanserlerin  metastatik potansiyeli oldukça düşük olmalarına rağmen RP spesmeninin histopatolojisinde  nadiren prostat kapsülü dışına çıkmış (EPE)  olabilmektedirler, GG 1 hastalarda EPE oranının  %0.3-%11.5  arasında değiştiği bildirilmektedir (56, 62-64). Bu farklı sonuçların  üro-patoloğun tecrübesi ile ilgili olabileceği, 2014 grade’leme kriterine bağlı olabileceği, 2014 öncesi grade’leme kriterine göre önceden GG 1 kabul edilen birçok vakanın 2014 sınıflamasına göre GG 2 olduğu belirtilmektedir. The Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)’ın RP sonrası nomogramına göre EPE var olan GG 1 hastalarda ve EPE olmayan GG 1 hastalarda RP’den sonra 10 yılda nüks olmama durumunun  (recurrence-free) sırayla %93 ve %97 olduğu, her iki gurup için kansere özgü sağ kalım (CSS) oranının %99 olduğu  bildirilmiştir(65).

-Bu sonuçlar göz önüne alındığında biyopsiye göre GG 1 kabul edilen hangi vakalarda EPE vardır, bunlar hangi tetkik gereçleri ile tespit edilebilirler sorusu akla gelmektedir.  Zira EPE tespit edilen GG 1 vakalar için primer tedavi RP olacaktır. EPE  durumu kesin olarak RP spesmenlerinde teşhis edilir, ancak bazen pre-op MRI ile de belirlenebildiği, daha az olarak biyopside de belirlenebildiği bildirilmiştir(66,67). Prostat kanserinde EPE tespit edilmesi post-op dönemde biyokimyasal nüks (BCR) ve  klinik  nüks  riskini arttıracaktır. Rezaee et al radikal prostatektomi yapılmış klinik olarak GG 1 ve GG 2 hastalarda EPE ve BCR riskini araştırmışlardır; RP yapılan  6309 hastadan 2740 hastanın GG1 olduğu ve bu 2740 hastadan  169 hastada (%6.2) EPE tespit edildiği, 3569 hastanın GG 2 olduğu ve bunlardan 1013 hastada (%28.4) EPE tespit edildiği, EPE var olan GG 1 vs GG 2 hastalarda pozitif cerrahi marjin (PSM) oranının sırayla %%42.6 vs %35.1 olduğu, tüm 6309 hastada  PSM oranının ise %13.4 olduğu,  ortalama 4 yıllık takipte GG 1 hastalarda EPE olanlar vs EPE olmayanlar arasında biyokimyasal nükssüz survival’ın benzer olduğu yani GG1 hastalarda biyokimyasal nükssüz survival yönünden EPE olanlar vs EPE olmayanlar arasında anlamlı fark olmadığı, GG 2 hastalarda ise EPE olanlarda EPE olmayanlara göre BCR’süz survival’ın daha kötü (s) olduğu bildirilmiştir(68).

-RP yapılmış GG1 hastalarda Rezaee et al nın sonuçlarında(68)  EPE olanlar vs  EPE olmayanlar arasında ortalama 4 yıllık takipte biyokimyasal nükssüz survival yönünden anlamlı fark olmaması, Stephenson et al nın (MSKCC gurubu) sonuçlarında da (65) GG 1 kanserlerden EPE olanlar versus EPE  olmayanlar arasında RP’den sonra 10 yıllık takiplerde nüks yönünden ve CSS yönünden anlamlı fark olmaması dikkat çekici durumdur, GG 1 kanserlerde RP’de EPE’a  rastlanmasının prognozu çok kötü etkilemediğini düşündürmektedir. RP yapılmış GG 2 hastalarda ise EPE olanlarda EPE olmayanlara göre biyokimyasal nükssüz survival’ın anlamlı derecede daha kötü olduğu görülmüştür(68).  

–Sunnybrook gurubun GG 1 ve GG 2 den oluşan AS hastalarının %21 nin orta risk gurubunda (orta risk kriteri: GGG 2 ve/veya PSA 10-20 ng/ml) olmasına rağmen  tüm hasta gurubunda  metastaz gelişmesi oranı %2.8 olarak bildirilmiştir(69).  Aynı gurubun çalışmalarının devamında 10 yılda metastaz gelişme oranı %3.1 olarak, 10 ve  15 yılda metastazsız survival sırayla %95.1 ve %91.4  olarak bildirilmiştir(70). Johns Hopkins gurubunun çok düşük ve düşük risk gurubu hastalarında  (Epstein kriterlerine göre: T1c, PSAD<0.15 ng/ml/ml, GG 1, 2 yada daha az pozitif core, pozitif core’larda tutulum oranı %50 den az) AS çalışmalarında 15 yılda metastaz oranı %0.4 ve 15 yılda metastazsız survival %99.4 olarak bildirilmiştir(22). Jonhs Hopkins gurubunun çalışmalarının update’de de (devamında) 10 ve 15 yılda kümülativ metastaz insidansı %0.1 olarak bildirilmiştir(4).

– EPE’nın fokal yada yaygın olması prognozu farklı etkileyen durumlardır. Bazı araştırmacılar GS 6 Pca’lerinin metastatik potansiyeli olmadığını belirtmektedirler (71,72). Pür GS 3+3 ve GS 3+4 Pca’lerinin ekstraprostatik yayılım(EPE) durumunu araştırmak için Johns Hopkins’den yapılan çalışmada; GS 6 olan 3288 vakanın 128 inde(%3.9) ve GS 3+4=7 olan 4202 vakanın 593 ünde(%14.1) fokal EPE’a rastlandığı(s), GS 6 olan 3288  vakanın 79 unda(%2.4) fokal olmayan EPE görülürken GS 3+4=7 olan 4202 vakanın 639 unda(%15.2) fokal olmayan EPE görüldüğü(s),GS 6 3290 vakanın sadece 1 inde SVI görülürken(%0.03) vs GS 3+4=7 4202  vakanın 93 ünde(%2.2) SVI görüldüğü(s), sonuç olarak GS 6 Pca’lerinin çok düşük oranda EPE, oldukça nadir SVI gösterdikleri fakat LNI göstermedikleri, GS 6  vakalar için “kanser” terimini kullanmanın doğru olduğu, bunlara “kanser değildir” denmesinin uygun olmadığı bildirilmiştir(63).  RP’de pür GS 6 olan vakalarda ekstraprostatik yayılım durumunu belirlemek amacıyla Anderson et al nın yaptıkları araştırmalarında; 2014 ISUP klasifikasyonuna göre GS 6 kabul edilen hiçbir vakada SVI (pT4) görülmediği, pozitif LN  görülmediği ve fokal EPE durumunun %0.28 gibi oldukça düşük bir oranda olduğu bildirilmiştir(62). Ross  et al nın RP yapılan 14000 civarında GS 6 olan prostat kanserlide yaptıkları çalışmada hiçbirinde cerrahi patolojide pozitif LN’na rastlamadıklarını bildirmişlerdir(58).

-Perinöral invazyon (PNI)  “prostatta perinöral sinirlerin girdiği sahada kanser hücrelerinin var olması” anlamındadır.   PNI var olması prostat kanserinin kapsül dışına çıkmasının, ekstrakapsüler büyümesinin bir mekanizmasıdır(73). Biyopside yada RP spesmeninde PNI’ın klinik önemi tartışmalı olmakla birlikte PNI var olmasının Pca’ne özgü mortalitenin prediktörü olduğu belirtilmiştir(74). Bazı çalışmalarda biyopside PNI var olmasıyla RP’de kötü patolojik göstergeler arasında ilişki olabileceği belirtilmiştir (75,76). Literatürde biyopside PNI var olanlarda RP’de grade yükselmesi olmadığını bildirenler (77), BCR’ün PNI olmayanlara göre daha yüksek  olmadığını bildirenler (76),  PNI ile kötü patolojik göstergeler arasında ilişki olduğunu bildirenler (75,76) ve PNI ile BCR arasında ilişki olduğunu bildirenler(75) vardır. Aktif izlemdeki düşük risk gurubu Pca’lilerde biyopside PNI var olmasının klinik önemi belirsizdir.İki çalışmada AS’deki düşük risk gurubu hastalarda biyopside PNI var olmasının  erken progresyonla ilişki gösterdiği bildirilmiştir (78,79), ancak bu çalışmalardaki hasta sayısı oldukça düşüktür.

-De la Calle et al nın AS’deki Grade Gurup 1 Pca’lilerde PNI tespiti ile takip  biyopsilerinde grade yükselmesi (reclassification)  arasındaki ilişkiyi araştırdıkları çalışmalarında; PNI tespit edilenlerde PNI tespit edilmeyenlere göre “grade reclassification (GR)-free survival’ın” daha kısa olduğu (s), yani PNI tespit edilenlerde PNI tespit edilmeyenlere göre grade yükselmesiz  survival’ın  anlamlı derecede daha kısa olduğu, PNI varlığı ile GR arasında anlamlı  derecede (s) ilişki bulunduğu, mpMRI yapılan hastaların verilerine göre hem PNI ile GR arasında ve  hem de pozitif mpMRI bulgusu (yani PI-RADS 4/5)  ile GR arasında anlamlı derecede (s) ilişki bulunduğu, PNI olanlarda ekstraprostatik yayılım (EPE) riskinin yüksek olduğu fakat cerrahi pozitif marjin yada diğer kötü patolojik göstergeler ile PNI varlığı arasında anlamlı ilişki bulunmadığı (ns) ve bu hastalarda BCR riskinin anlamlı derecede daha yüksek olmadığı (ns),  bu sonuçlara göre Grade Gurup 1 ve PNI’u  olan hastaların AS’den hariç tutulmaması gerektiği fakat yakın takip gerektiği (daha sık mpMRI, genomik marker’larla takip gibi)  bildirilmiştir(80).  Moreira et al ise PNI olan hastaların AS için uygun adaylar olmadığını belirtmişlerdir(79). Al-Hussain et al ve Trpkov et al ise PNI olan hastaları AS dışında tutmamışlardır(81,82). Biyopside PNI var olanlarda EPE riskinin yüksek olması PNI’nun ekstrakapsüler yayılımı kolaylaştırdığını, bir anlamda PNI’un ekstrakapsüler yayılım mekanizmalarından biri olduğunu  göstermektedir.

-RP’de GS 3+3 bulunan vakalarda “klinik önemsiz (insignificant) tümör”  tanımında tümör volümünün önemi araştırılmıştır. Aktif izleme alınan yada alınması düşünülen hastalarda bazı  otörlerce tümör volümü bir kriter olarak olarak kabul edilmekte, klinik önemsiz kanser kabul etmek için dominant tümör volümünün 0.5 cm³ den düşük olması gerektiği belirtilmektedir(83). GS 3+3 kanserler için genel olarak AS önerilirken bazı otörler yüksek volümlü GS 3+3 kanserlilere (diğer bir ifadeyle çok odaklı GS 3+3 kanserlilere)  RP yapılabileceğini ileri sürmektedirler. GS 3+3 olan 439 RP spesmeninde “önemsiz” tümör volümünü(TV) belirlemek amacıyla yapılan araştırmada; 407 vakada(%92.7) kanserin organa sınırlı(pT2) olduğu, 17 vakada(%3.9) apekste pozitif marjine(PSM) rastlandığı(pT2+), 15 vakada da ekstraprostatik yayılıma (EPE) rastlandığı(pT3a) belirtilmiştir(84). EPE’ın 10 vakada yaygın(nonfocal) 5 vakada focal olduğu belirtilmektedir. TV 0.5 cm³ den az olan 311 vakanın 6 sında(%1.9) EPE(yani pT3) ve 6 sında da pozitif marjin(%1.9) görülmüştür, yani tümör volümü  0.5 cm³ den az olan 311 vakanın 12 sinde(%3.8) klinik önemli(significant) kansere rastlanmıştır. Tümör volümü 0.5-1.0 olanlarda ve 1.0-2.0 olanlarda  klinik önemli(significant) kanser oranının 0.5 cm³ den az olanlarınkine benzer olduğu belirtilmiştir(84). Bu araştırmada sonuç olarak GS 3+3 olan ve TV 0.5 cm³ den küçük olan vakaların sadece %3.8 inde PSM veya EPE’e rastlanırken (klinik önemli kanser), TV 0.5-2.0 cm³ olanların %11.1 inde PSM yada EPE’e rastlandığı (bunlar aktif izleme uygun olmayanlar), tümör volümü 0.5 cm³ den yukarı çıktıkça kötü(unfavorable) patolojik bulgulara rastlanma ihtimalinin arttığı bildirilmiştir(84). Bu çalışmaya ait literatür bilgilerinde GS 6 olan Pca’lerini  klinik önemsiz kanser sınıfına sokabilmek için TV kriteri olarak 1.3-2.5 cm³ arasında değişen öneriler vardır.

– Yamamoto et al nın “aktif izlemdeyken metastaz gelişen hastaların özelliklerini” araştırdıkları çalışmalarında; Pca için aktif izlem uygulanan 980 hastanın ortalama takibinin 6.4 yıl olduğu, bunlardan 30 unda(%3.1) zamanla metastatik Pca geliştiği ve bu 30 hastanın 15 inin Pca sebebiyle öldüğü, bu 980 hastanın 211 inin(%21.5) orta risk gurubu kanserli oldukları ve kalan 769 hastanın düşük risk gurubu olduğu ve düşük risk gurubundaki bu 769 hastanın sadece 16 sında(%2.0) metastaz geliştiği, GS 7 olan 133 hastanın 13 ünde(%10) metastaz geliştiği, metastaza kadar geçen ortalama sürenin 6.3  yıl olduğu, istatistiksel analizlerde 10 ve 15 yıllık metastazsız survival’ın %95.1 ve %91.4 bulunduğu, çok değişkenli analizlerde GS 7 olmasının, total 3 yada daha fazla core’da pozitiflik olmasının, PSADT ın 3 yıldan kısa olmasının metastaz için bağımsız prediktörler olduğu, subgurup analizlerde metastaz gelişmesi açısından GS 6 ve PSA 10 ng/ml den yüksek olanların GS 7 ve PSA 10ng/ml den az olanlara göre daha az risk taşıdıkları, GS 6 olup PSA 10 ng/ml den yüksek ve düşük olanlar arasında metastaz riski açısından anlamlı farklılık bulunmadığı bildirilmiştir(70). Yamamoto et al nın bu çalışmasında orta risk gurubu hastalarda, özellikle Gleason grade 4 olanlarda metastaz gelişme riskinin yüksek olduğu belirtilmektedir(70).    

– Eggener et al nın araştırmasında ise RP de GS  6 bulunan  dört merkezin toplam 11521 hastasında metastaz gelişme oranı %0.2 olarak bildirilmiştir(85). Robot yardımıyla RP yapılan GS 6 hastalarda LNI oranının %0.9 olduğu bildirilmektedir(86). GS 6  olan ve RP yapılan hastaların çoğuna LN diseksiyonu yapılmamaktadır. EAU guideline’ında LNI riskinin %5 yada daha düşük olduğu vakalarda LND yapılmayabileceği belirtilmektedir(87).

GG 1 prostat kanserlerinde  aktif izlem (AS) sonuçları, AS’e alınanlarda klinik önemli prostat kanseri gelişmesi riski

– Aktif izlem (AS)  lokalize prostat kanserli olup düşük risk gurubunda olanlara ve “favorable” orta risk gurubunda olanlara  uygulanmaktadır. AS’li hastaların takibinde genelde 6 ayda bir PSA ve DRE muayenesi, yılda bir biyopsi tekrarı (surveillance biyopsisi) yapılmaktadır. AS’deki hastalar için aktif tedavinin  (RP ve/veya RT) en başta gelen endikasyonu takip biyopsilerinde grade progresyonu görülmesidir.  AS’e alındıktan sonra ortalama 4-5 yıllık takiplerde hastaların ortalama %30-%35 de  progresyon görülmekte ve aktif tedavi gerekmektedir(69,88). AS’de iken bir gurup hasta Grade Gurup 2 yada daha yükseğe progresyon gösterdiği halde AS’e devam edebilmektedir(89).  Bunun sebepleri tam olarak bilinmemektedir, progresyon görülen  hastalarda aktif tedavinin  gecikmesinin kötü onkolojik sonuçlar yaratıp yaratmadığı yada gecikme süresinin sınırının ne olduğu  da tam olarak belirli değildir.

-Favorable karekterli orta risk gurubu GG 2 hastalarda progresyon riski GG 1 hastalara göre daha yüksektir. AS’e alınacak GG 2 hastalarda aranan özelliklerin başında Gleason grade 4 komponentinin düşük volümlü olması gelmektedir. AS uygulamalarının farklı sonuçlarına rastlanmaktadır, farklılıkların temel sebeplerinden biri de standart bir AS protokolü olmaması yada birçok farklı AS protokolünün uygulanmasıdır. AS’e alma  ve AS’e alındıktan sonra takip edilecek protokol  üzerine tam bir konsensus bulunmamaktadır.

– Randomize çalışmalarda düşük risk gurubundaki  hastalarda hemen radikal tedavilerin (RP veya radyoterapi) izleme karşın (AS veya watchful waiting) uzun süreli bir üstünlük göstermediği, bu sebeple düşük risk gurubu hastalarda başlangıçta radikal tedavi yerine AS’in uygun olduğu, böylece overtreatment riskinin azalacağı bildirilmiştir(9,39,90-92). Bazı klinisyenler düşük risk gurubunda olan ancak yaşı 55 den küçük, siyah ırka mensup, yüksek volümlü Grade Gurup 1 kanseri olan kişilerde progresyon ihtimalini  yüksek görmektedirler ve bu sebeple belirtilen  özellikleri taşıyan GG 1 hastalara doğrudan aktif tedavi (RP veya RT) önerebilmektedirler(93).  2017 de AUA/ASTRO/SUO çok düşük risk gurubu ve bir kısım düşük risk gurubu hastalar için guideline’da AS’i önermiştir. AS’in lokalize prostat kanserlerinde en yüksek oranda uygulandığı ülkelerden biri İsveç olup  AS uygulama oranının  düşük risk gurubu hastalarda  %74, çok düşük risk gurubu hastalarda %91 olduğu bildirilmiştir(94).Çok kısıtlı kriterler uygulayan Johns Hopkins verilerine göre AS’de 15 yılda Pca sebebiyle ölüm riskinin %0.1 olduğu bildirilmiştir(2,4),  diğer kurumların verilerine göre ise AS hastalarında 15 yılda  Pca sebebiyle ölüm riski %5.7 ye kadar ulaşmaktadır (69,95-97).

– Prostat kanseri şüphesiyle biyopsi gerekli görülen hastalara guideline’larda biyopsi öncesi mpMRI değerlendirmesi önerilmektedir  ancak takiplerdeki konfirmatuar ve surveillance biyopsilerinin mpMRI rehberliğinde yapılmasının yararı yani şart olup olmadığı  konusu tartışmalıdır. Genel olarak mpMRI ile alınan biyopsilerde (targeted veya mpMRI/TRUS füzyon biyopsiler) standart TRUS biyopsiye göre daha yüksek oranda csPca tespit edildiğini destekleyen birçok araştırma sonucu görülmektedir. Bununla birlikte mpMRI kullanılarak yapılan biyopsilerde de bir kısım csPca’leri kaçırılabilmektedir. Hastalar AS’e alındıktan sonra genel uygulanan protokollere göre 1.yılda konfirmatuar biyopsi, sonrasında 1-4 yıl aralıklarla takip(surveillance) biyopsileri yapılmaktadır. Bundan amaç progresyon (upgrading) gelişenleri erken tespit etme ve aktif tedavilere (RP veya RT) yönlendirmektir. AS’de progresyon genelde ilk 2 yıl içinde gelişmektedir. Progresyonu öngörmede  birçok kriter araştırılmış ve araştırılmaya devam edilmektedir. Örneğin AS’e alınırken PSAD nin 0.15 ng/ml/ml den yüksek olması progresyon için önemli bir prediktif  bulgu  olduğu  birçok çalışmada  belirtilmiştir.

-Timilshina et al nın düşük risk gurubu lokalize Pca’lilerde AS’in uzun süreli sonuçlarını bildirdikleri retrospektif çalışmalarında; 2002-2014 döneminde  düşük risk gurubu 21282 hastadan 9311 hastaya AS uygulandığı ve 11971 hastaya da teşhisten sonra 6 ay içinde aktif tedavi (RP, RT, brakiterapi) uygulandığı, ortalama takibin 9.8 yıl olduğu, 10 yılda AS’de kalma oranının %39 olduğu, AS’de kalanlarda 10 yılda metastazsız survival (MFS), tüm sağ kalımın (OS) ve kansere özgü sağ kalımın (CSS) sırayla %94.2, %88.7 ve %98.1 olduğu, AS’de kalanlarda başlangıçta aktif tedavi uygulananlara göre metastaz riskinin daha yüksek (s) olduğu, 5 ve 10 yılda CSS’ın AS gurubunda %99.4 ve %98.1 olduğu vs tedavi gurubunda ise 5 ve 10 yılda %99.6 ve %99.1 olduğu, AS’dekiler için tedavi gerekmeyen survival’ın 5,10 ve 15 yılda sırayla %50.2, %38.7 ve %33.7 olduğu bildirilmiştir(98).

– “The Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)”  tecrübelerine göre prostat kanseri için aktif izlemin uzun süreli sonuçlarının bildirildiği çalışmada; 2664 hastadan  %89 da DRE(-) yani klinik evre T1c olduğu ve hastaların çoğunun “çok düşük risk gurubunda” oldukları, 5-10-15 yılda Grade Gurup 1 den Grade Gurup 2 yada daha yükseğe  progresyon riskinin sırayla %24, %36 ve %41 olduğu, takiplerde 552 hastaya aktif tedavi uygulandığı(%66 sına RP, diğerlerine brakiterapi, RT, ADT, focal terapi), aktif tedavi uygulanmasının en yüksek sebebinin grade progresyonu olduğu, progresyon sebebiyle RP uygulanan hastaların %23 de patolojide Grade Gurup 1 Pca’ne, %62 de  Grade Gurup 2 Pca, %10 da Grade Gurup 3 Pca ve %5 de Grade 4-5 Pca’ne rastlandığı,  yine RP’de %69 nun organa sınırlı kanser olduğu, %31 nin de pT3 yada daha ileri evre kanser olduğu, 5 hastada metastaz geliştiği, tüm sağ kalımın (OS) 10 yılda %94 olduğu ve takiplerde 2664 hastadan 1 astanın  Pca sebebiyle öldüğü, 10 yılda Pca’ne özgü survival’ın %100 olduğu bildirilmiştir(99).

-İsveç kanser kayıtlarına göre AS’deki  (bir kısmı da WW olarak izlenen) düşük risk gurubu Pca’lilerde  versus ilk teşhisten sonra aktif tedavi alanlara göre teşhisten sonra 10 yıl içinde Pca sebebiyle ölüm oranının daha yüksek olduğu (%2.4 vs %0.7) bildirilmiştir(100). Timilshina et al kendi serilerinde  AS’deki hastalarında 10 yılda tedavi gerekmeyen hasta oranını %39 olarak bildirmişlerdir(98), bu oran diğer serilerde 10 yılda %44-%64 olarak bildirilmiştir(4,39,69,101).

–PRIAS çalışmasında da 10 yılda AS’i bırakma oranı %73 olmasına rağmen prostat kanseri sebebiyle mortalitenin (PCSM)  %1 den az olduğu bildirilmiştir(102). Pca için AS çalışmalarında reklasifikasyon oranının başlangıç yıllarında daha yüksek olduğu, yıllar ilerledikçe bu oranın daha düşük seviyelerde olduğu görülmektedir(4,103).

– Lokalize prostat kanserli olup 65 yaş ve üzerinde, hiçbir tedavi almayan 31137  prostat kanserliyi  kapsayan 15 yıllık konservatif  izlem  sonuçlarında; ilk teşhiste ortalama yaşın 75 olduğu, yaşayan hastalarda ortalama takibin 6.4 yıl olduğu, hastaların çoğunda(%87 sinde)  GS’nun 5-7 olduğu, GS 5-7 gurubunda 15 yıllık kansere özgü mortalite oranının  65-74 yaş gurubunda %5.7 ve 75 yaş yada daha üstündekilerde %10 olduğu, T1c gurubunda olup GS 8-10 olanlarda 15 yıllık kansere özgü mortalite oranının 65 yaş altındakilerde ve 65-74 yaştakiler sırayla   %22 ve %27 olduğu, sonuç olarak ilk teşhiste GS 5-7 olup, T1c evresindekilerde 15 yılda kansere özgü mortalite oranının %10 dan az olduğu ve 15 yılda ortalama yarısına kanser tedavisi(cerrahi, RT veya ADT) gerekmediği, GS 8-10 hastaların konservatif izleminin kansere özgü mortaliteyi arttırdığı  bildirilmiştir(104). Konuyla ilgili olarak İskandinav Prostat Kanseri Gurubu 4 ün(SPCG-4) benzer çalışmalarında lokalize prostat kanserlilerde cerrahi ile izlem karşılaştırılmış olup 65 yaşın altındakilerde cerrahinin tüm mortalite sebeplerinde %12.7 azalma sağladığı bildirilmiştir(90,105,106). PIVOT çalışmasında ise 12 yıllık takipte düşük grade hastalığı olanlarda hastalığa spesifik mortalite ve tüm sebeplerden mortalite riskinde cerrahinin bir azalma sağlamadığı belirtilmiştir(107).  Gerek İskandinav çalışmasında gerekse PIVOT çalışmasında hastaların yarıdan çoğunun 65 yaş üzerinde olduğu bilinmektedir. Bill-Axelson et al “erken evre prostat kanserlilerde RP versus izlemin 18 yıllık takip” sonuçlarında düşük riskli  Pca’lilerde kanser dışı ölüm riskinin Pca sebebiyle  ölüm riskinden dramatik olarak daha yüksek bulunduğu belirtilmiştir(90).

-Aktif izlemde olan çok düşük risk grubundaki ve düşük risk gurubundaki prostat kanserlilerde takipte  reklasifikasyon (grade yükselme) oranlarının araştırıldığı çalışmada; 1995-2014 döneminde 251 çok düşük riskli(Epstein kriterleri: T1c, PSAD<0.15 ng/ml/gr, GS≤6, 2 yada daha az core’da pozitiflik, pozitif core’larda %50 yi geçmeyen tutulum) ve 557 düşük riskli (çok düşük risk gurubu için tüm kriterleri taşımayan, GS ≤6 olan, PSA<10 ng/olan,  evre T1c-T2a olanlar) Pca’lilerin takibinde ilk 2 yılda çok düşük riskli vs düşük riskliler arasında reklasifikasyon oranları (grade yükselme oranları) açısından anlamlı  fark olmadığı (ns), 2 yıldan sonraki takiplerde GS 3+3  den yukarı yükselmenin  düşük risk gurubunda çok düşük risk gurubuna göre 2.4 kat daha yüksek olduğu (s) bildirilmiştir(108). Bu araştırmacılar aktif izlemde reklasifikasyonun 2 sebebi olabileceğini, birinci sebebin ilk değerlendirmede yüksek grade’li bir kanser olduğu halde bunun gözden kaçmış(tespit edilememiş) olabileceğini, ikincisinin de ilk değerlendirmede aktif izlem için uygun olduğu halde kanserin sonradan agressiv fenotipe dönüşmüş  olabileceğini belirtmişlerdir(108). Ayrıca aktif izlemde yüksek reklasifikasyon oranının ilk 2 yıl içinde olduğu, yıllar geçtikçe bu oranın azaldığı belirtilmiştir.

-Araştırmalarda AS sonuçları kurumlara göre biraz farklılıklar göstermektedir, örneğin Johns Hopkins (JH) gurubunun AS sonuçları MSKCC sonuçlarına göre daha iyi görünmektedir. Bu farklılıklar AS için seçilen hasta guruplarının homojenliğinin farklı olmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca JH gurubundaki AS  hastaları çok düşük risk gurubundan oluşmaktadır, MSKCC AS hastalarının ise çoğunluğu düşük risk gurubunda olmakla birlikte bir kısmı da orta risk gurubundadır. JH gurubu analizlerinde “ AS’e katılmadan önce mpMRI yapılanlarda grade reklasifikasyon riskinin daha düşük olduğunu(s), grade reklasifikasyonuyla ilgili diğer faktörlerin daha yüksek yaş(s), African-American ırktan olma, PSAD yüksekliği, daha yüksek oranda core tutulumu olduğunu” bildirmişlerdir(4).

GG 1 hastalarda aktif izlem (AS)  sonuçlarını  ve radikal prostatektomi (RP)  sonuçlarını etkileyen faktörler

-Klinik olarak GG 1 olan hastaların güvenle AS’e alınıp alınamayacağı yada bunlardan hangilerinde progresyon gelişebileceği, bunlara doğrudan RP yapılırsa hangilerinde Grade Gurup yükselmesi görüleceği, Grade Gurup yükselmesi (progresyon) görülebilecek hastalarda  progresyonun prediktörlerinin neler olduğu önemli araştırma konularıdır ve  bu konuda birçok çalışma gerçekleştirilmiştir. AS’deki hastalarda progresyon diğer bir ifadeyle  “reklasifikasyon “olarak da belirtilir.  Bu hastalarda genel olarak progresyon  yada reklasifikasyon  kriteri “Gleason Grade  Gurubun 1 den 2 yada daha yükseğe çıkması, evrenin pT3 yada daha yükseğe çıkması” kabul edilmektedir. RP spesmeni histopatolojisinde  grade’in yükselmesi, klinik evreye göre evrenin yükselmesi progresyondur.

– Genel olarak reklasifikasyon riskini etkileyen  faktörler “daha yüksek yaş,  biyopsi core’larında yüksek tümör volümü ve diğer patolojik bulgular, klinik evrenin cT2 yada daha yüksek olması, risk gurubu yüksekliği, yüksek sayıda core tutulumu (pozitif core sayısı), biyopsideki kanser uzunluğunun 4 mm den uzun olması, DRE de şüpheli bulgu olması,

yüksek CAPRA skoru, yüksek volümlü GS 3+3 kanser olması, aile hikayesi pozitifliği, takiplerde  negatif biyopsi sonucu hikayesi olması, ırksal farklılıklar, bazal PSA değeri  ve bunun türevleri (PSAD, PSAV, PHI, 4 K skoru), genomik biomarker’lar, prostat volümü (PV),  ilk biyopsiden önce prostatın mpMRI ile değerlendirilip değerlendirilmemiş olması”  gibi birçok faktör sayılabilir. Bunlar içinde AS sonuçlarını yüksek oranda etkilediği genel olarak kabul edilen belirteçler vardır; örneğin PSAD ve yaş gibi. Bazı belirteçlerin etkisi ise tartışmalıdır;  örneğin Pca için pozitif aile hikayesinin olması gibi. Hastalar AS’e  alınırken reklasifikasyon riskini arttıran faktörleri  göz önüne alarak hasta seçimi yapmak en doğru strateji olacaktır, ancak bu risk faktörlerini dikkate almadan AS’e alınırlarsa da böyle hastaları daha dikkatle takip gerekecektir.

-Yaş:

-Bazı araştırmalarda  AS’de yaş ve progresyon arasında korelasyon  olmadığı  belirtilmesine rağmen araştırmaların çoğunda  Pca’ni teşhiste yaşın  yüksek olmasının progresyon için yüksek risk taşıdığını belirtmektedirler(109,110) . Pca ilk teşhis edildiğinde yaş 70 den yüksekse progresyon (upgrading) riskinin 2 kattan fazla olduğu bildirilmiştir (111). Düşük risk gurubu hastalardan daha yaşlı olanlarda  AS’de progresyon riskinin yüksek olmasına rağmen  beklenen ömür daha kısa olduğundan  bunların aktif tedavilerden (RP,RT) daha az yararlanacağı dikkate alınarak AS’in   daha uygun olacağı belirtilmektedir(112).

-Biyopsideki kanser volümü, pozitif core sayısı, diğer patolojik bulgular:

–Biyopsiye göre daha yüksek volümlü düşük risk gurubu (GG1) kanserlerde daha düşük volümlü GG 1 kanserlilere göre RP’de daha yüksek evreye ve daha yüksek grade’e yükselme riskinin artmış olduğu, BCR riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. AS’e alınan düşük risk gurubu hastaların genel özellikleri; klinik evre cT1c yada T2a, Gleason Grade Gurup 1, PSA < 10 ng/ml olarak belirtilebilir(113). Biyopsiye göre yüksek tümör volümlü ve  düşük grade’li lokalize Pca’lilerde uygun klinik yönetimin   AS olması yada küratif tedavi yapma tartışmalıdır. Epstein et al biyopsideki tümör volümünün düşük olmasının “radikal prostatektomi  sonrası histopatolojide  klinik önemsiz  Pca’lerinin belirteci olduğunu” bildirmişlerdir(114). Bu sonuç biyopsiye göre düşük tümör volümü olan GG 1 hastada RP yapılırsa sonucun yüksek ihtimalle klinik önemsiz kanser olarak görüleceğini, diğer bir ifadeyle RP’nin bu hasta için gereksiz (overtreatment) olacağını göstermektedir.

Epstein et al bu çalışmalarında düşük PSAD’li ve tümör tutulumu sadece 1 core’da olmasının “klinik önemsiz kanserin” kesin prediktörü olduğunu, bunlarda tümör volümünün < 0.2 cm³ olduğunu ve tüm prostatta GS > 7 olduğunu belirtmişlerdir(114).  AS’e alınacak düşük risk gurubu  hastalarda kanser volümünün yüksek olması bir anlamda definitiv tedavi için bir endikasyon olabilmektedir. NCCN guideline’da biyopside düşük grade’lilerde  kanserin yüksek volümlü olmasının (3 yada daha fazla pozitif core olmasının) grade reklasifikasyon riskini arttırabileceği, bunların RP veya RT gibi radikal tedavilerden yararlanabileceği belirtilmiştir(115). PRIAS çalışmasında hastaların düşük risk gurubunda olduğu ve  2494 hastadan oluşan bu hasta gurubuna  AS uygulandığı, pozitif core sayısının ve PSAD’nin tekrar biyopside  reklasifikasyon için ve definitif tedaviye geçiş için kesin etkili faktörler olduğu bildirilmiştir(96). Shee et al nın “biyopsi bulgularına göre  Gleason Grade Gurup 1 olan hastalarda tümör volümünün radikal prostatektomide grade yükselmesi ile (upgrading)  ve kötü patolojik göstergelerle ilişkisini” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; biyopsiye göre Gleason Grade Gurup 1 prostat kanserlilerde RP sonucunda grade yükselmesi ile tümör volümü  arasında anlamlı derecede ilişki olduğu fakat bu sonuçların kötü patolojik sonuçları (EPE, SVI, LNI gibi) etkilemediği bildirilmiştir(116).

-Johns Hopkins kriterlerine göre her pozitif core artışı reklasifikasyon riskini 1.25 kat arttırmaktadır(4). Kaye et al da “RP yapılan Grade gurup 1 Pca’lilerden 5 yada daha fazla pozitif core’u olanlarda 1-2 pozitif core’u olanlara göre upgrading riskinin  artmış olduğunu (%67 vs %49) belirtmişlerdir(117). Pozitif core sayısının önemi yanında pozitif core’daki kanserli dokunun uzunluğu da progresyon (yada upgrading) riskini etkileyen bir faktördür(118,119). AS için uygun olan hastalarda progresyon için bir diğer patolojik risk faktörü de biyopsi bulgularında intraduktal karsinom (IDCP) bulgusunun olmasıdır. AS’deki hastalardan PNI var olanlarda upgrading riskinin 3.3 kat yüksek olduğu fakat kötü (adverse) patolojik sonuçlarla ve BCR ile ilgisinin belirsiz olduğu bildirilmektedir(80,81). Su et al da pozitif core sayısı ve oranının RP’de grade yükselmesi ile ilişki gösterdiğini bildirmişlerdir(120).

-Diğer yandan Ploussard et al düşük risk gurubu ve RP yapılan 297 hastada “Pca volümünün, pozitif core sayısının  RP’de unfavorable hastalık ile ilişki göstermediğini” bildirmişlerdir(121). Audenet et al da RP yapılan düşük risk gurubu 3359 hastanın sonuçlarında “adverse patoloji” ile pozitif core sayısı arasında, kanser  total mm uzunluğu arasında yada herhangi bir core’daki kanser yüzdesi arasında anlamlı  ilişki bulunmadığını fakat GG 1 volümü ile grade yükselmesi arasında zayıf derecede ilişki bulunduğunu bildirmişlerdir(122).

-Yüksek volümlü GS 6 hastalığın final patolojide daha yüksek grade’li hastalığın prediktörü  olduğu ve AS’de  bunlarda progresyon riskinin yüksek olduğu belirtilmektedir(123,124).  Bu sebeple birçok klinisyen biyopsiye göre yüksek volümlü GS 6 hastalığı olanlara RP önerebilmektedirler.

-PSA, PSAD, PSAV, PHI, 4 K skoru :

–AS’deki hastalarda progresyon riskini öngörmede yararlanılan  gereçlerden  biri de PSA ve PSA bazlı biomarker’lardır.PSA ile daha yüksek grade arasında ve daha agressiv Pca arasında direkt korelasyon olmasına rağmen düşük grade’lilerde  PSA seviyesinin upgrading için prediktiv değeri nispeten zayıftır(125). PSA kinetiklerinden PSAD’nin AS’dekilerde upgrading ve reklasifikasyon riskini öngörebilmede oldukça yararlı olduğunu gösteren birçok çalışma sonuçları bulunmaktadır(111,126,127). GG 1 hastalarda PSAD yüksekliği RP sonuçlarını da olumsuz etkilemektedir, birçok çalışmada PSAD ile RP’de grade yükselmesi ve adverse patolojik sonuçlar arasında anlamlı derecede ilişki olduğu  belirtilmiştir (2,96, 128,129).

-PSAD eşik değeri 0.15 ng/ml/ml kabul edilerek AS’dekilerde 0.15 ng/ml/ml den daha yüksek değerin  progresyon yada upgrading için 2.6-3.4 kat daha yüksek risk göstergesi olduğu kabul edilmektedir(130,131). AS’deki hastalarda progresyon yada upgrading riskini öngörebilmede kullanılan diğer PSA bazlı biomarker’lar PHI ve 4K skorudur; her ikisi de upgrading yada reklasifikasyon riskini öngörmede yararlıdırlar, ancak bunların mevcut parametrelere ilave bir yararı bulunmamaktadır.

– Bruinsma et al nın risk faktörlerini baz alarak AS’e alınan hastaları değerlendirmek, kısa ve uzun süreli reklasifikasyon için  risk faktörlerini belirlemek amacıyla yaptıkları araştırmada “reklasifikasyon endikasyonu olarak Gleason Grade Gurup’ta yükselmeyi kriter aldıkları, total olarak 1 yılda reklasifikasyon gerekliliğinin %13 ve 4 yılda  reklasifikasyon gerekliliğinin de %14 olduğu,

-1 yılda reklasifikasyonun bağımsız prediktörlerinin daha yüksek yaş, daha küçük prostat volümü, daha yüksek T evresi, Pca’li core sayısının daha yüksek olması, bazal PSA nın daha yüksek olması olduğu, 4 yılda reklasifikasyon gerekliliğinin bağımsız prediktörlerinin de daha yüksek yaş, daha yüksek sayıda kanserli core sayısı ve daha yüksek PSAD olduğu bildirilmiştir(113).

– Cary et al nın 1996-2011 döneminde aktif izleme aldıkları lokalize Pca’li hastalarda yaptıkları çalışmada; aktif izlem için kriterlerin “PSA≤10 ng/ml, klinik evre T1-T2, biyopsiye göre  GS 3+3 olması, pozitif core sayısının 3 den az olması, hiçbir core’da %50 yi geçmeyen tutulum” olduğu, finalde 465 hastanın değerlendirildiği ve teşhisten sonra ortalama takibin 51 ay olduğu, konfirmatuar biyopsi sonuçlarına göre hastaların “negatif, progresyonsuz pozitif, progresyonlu pozitif” olarak kategorize edildiği, progresyon tanımı olarak “GS’unda artış ve/veya tümör volümünde artış”ın temel alındığı,ilk teşhisten sonra ortalama 12 ay içinde yapılan konfirmatuar biyopside hastaların 108 inde(%23) negatif sonuç ve 357 sinde(%77) pozitif sonuç geldiği, konfirmatuar biyopside  negatif  sonuç gelenlerde pozitif core oranının %9.7 ve pozitif sonuç gelenlerde ise %14.7(p<0.01) olduğu, konfirmatuar biyopside negatif sonuç gelenlerde pozitif sonuç gelenlere göre PSAD nin daha düşük olduğu(0.09 vs 0.13 ng/ml/gr, p<0.01), sonuçta aktif izlemde takip  biyopsileri sonuçlarına göre negatif konfirmatuar biyopsi sonucunun gelmesinin ve düşük PSAD nin progresyon olmadığının anlamlı derecede prediktörü oldukları bildirilmiştir(132).646 aktif izlem hastasını kapsayan bir başka çalışmada da; ortalama prostat volümünün 41 ml ve  takipte grade yükselmesinin (kriter GS≥7 olması) %9 olduğu, hastaların %45 inde grade değişimi olmadığı, %46 hastada da biyopside negatif sonuç geldiği, grade yükselmesinde yaşın anlamlı derecede bir prediktör olduğu(s), prostat volümünün yüksek olmasının  grade yükselmesini anlamlı derecede azalttığı(s) bildirilmiştir(133).

-ABD’de yeni teşhis edilen Pca’lerinin %40 dan fazlasının düşük risk gurubunda olduğu, bir anlamda aktif izleme uygun olduğu bildirilmiştir(134). Ancak takip eden biyopsilerde bunların 1/3 ünün reklasifiye edildiği(daha yüksek risk gurubuna geçtikleri) belirtilmektedir(96, 135-137). Ortalama takip süresi 60 ay olan ve maksimum takip süresi 19 yıl olan   aktif izlemdeki 810 hastada yapılan değerlendirmede; Pca sebebiyle hiç ölüm olmadığı, 1 hastada metastaz geliştiği(%0.12), 5 yıllık tüm sağ kalımın %98 olduğu, reklasifikasyon için ortalama sürenin (grade yükselmesi için ortalama sürenin) 17 ay olduğu, 348 hastanın aktif tedavi(RP, RT veya ADT) gördüğü, çok değişkenli analizlerde aktif izlemdeyken  PSAD nin reklasifikasyon gereksinimi ile  anlamlı derecede ilişki gösterdiği, PSAD  0.10-0.15 ng/ml/gr  olanlarda reklasifikasyon oranının PSAD 0.10ng/ml/gr  dan az olanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir(138).  Aktif izlemde olup ortalama 6.4 yıl  takibi olan düşük risk gurubundan 463 hastanın sonuçlarında klinik evrenin T2 olmasının, bazalde PSA nın yüksek olmasının, core tutulum yüzdesinin yüksek olmasının grade yükselmesinin prediktörleri olduğu, bazaldeki grade’in sonradan grade yükselmesi için prediktör olmadığı, PSAV  2 ng/ml/yıl  dan yüksek olanlarda grade yükselmesinin PSAV  2 ng/ml/yıl dan düşük olanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir(139). Satasivam et al nın “aktif izlemdeki hangi özellikteki hastalara konfirmatuar biyopsi gerekmeyebileceğini araştırdıkları 392 hastayı kapsayan” çalışmalarında;konfirmatuar biyopside yüksek grade kansere rastlamanın prediktörlerinin PSAD ve pozitif core’lardaki total tümör uzunluğu olduğu, mpMRI bulgusunun konfirmatuar biyopside grade yükselmesinin prediktörü olmadığı bildirilmiştir(140).

-Aile hikayesi pozitifliği:

–AS’e alınacak hastalarda prostat kanseriyle ve/veya  diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi  pozitif olmasının  negatif olmasına  göre  reklasifikasyon riskini  yada progresyon riskini arttırıp arttırmadığı  tartışmalıdır. Jibara et al  “aktif izlemdeki lokalize prostat kanserlilerde “prostat kanseriyle yada diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitifliğinin  klinik ve patolojik sonuçlara  etkisini” araştırdıkları çalışmalarında “AS’e alınacak hastalarda familyal prostat kanseri açısından yada familyal diğer kanserler açından pozitif anamnez var olmasının bu hastaları AS dışında tutmak için bir kriter olmayacağını” bildirilmişlerdir(141). Pca’lerinde “germline” mutasyonların özel bir önemi vardır, bunlardan  BRCA2 “germline mutation” lar Pca gelişmesi riskini arttırmaktadır. BRCA2 mutasyonu olanlarda patolojik ve onkolojik sonuçların daha kötü olduğu bildirilmektedir. BRCA 1 / 2 mutasyonu olan AS hastalarında reklasifikasyon  riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir(142). Tüm prostat kanserliler için  germline testleri yapmak zorunlu görülmemekte, özellikle yüksek risk gurubunda olanlara yada prostat kanseri ve/veya diğer kanserler için aile hikayesi pozitif olanlara önerilmektedir(143-145). Selkirk et al da AS’deki hastalarda ailevi prostat kanseri hikayesi pozitifliği var olanlarla olmayanlar arasında patolojik upgrading riski açısından anlamlı fark olmadığını bildirmişlerdir(146). 

-Diğer araştırmalarda da AS’deki hastalarda Pca açısından aile hikayesi pozitifliğinin  PCA3, TMPRSS2-ERG gibi prostat kanseri için diğer biomarker’larla korelasyon göstermediği bildirilmiştir(147,148). Herkommer et al “Pca açısından aile hikayesi pozitifliğinin   aktif izlemdeki düşük risk gurubu ve favorable orta risk gurubu lokalize prostat kanserlerinde  RP’de grade yükselmesi ve/veya stage yükselmesini etkilemediğini” bildirmişlerdir(149).

-Pca için aile hikayesi pozitifliğinin ve  diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitifliğinin Pca riskini arttırdığı bir çok araştırma sonuçlarında belirtilmektedir(150-154). Literatürde meme, over, prostat ve pankreas kanserleri ile ilgili sendrom gurubu “herediter kanser sendromu, HCS” olarak da adlandırılmaktadır(155). AUA ve NCCN guideline’larında yüksek risk gurubu Pca’lilere, metastatik Pca’lilere  ve tüm kanserler  açısından aile hikayesi pozitif olanlara germline genetik testler önerilmektedir. Klinik pratikte hastaların çoğunda bu genetik testler negatif sonuç vermektedir, lokalize prostat kanserlilerin %5 den azında patolojik germline mutasyon olduğu belirtilmektedir(156). Pekçok çalışmada AS’deki prostat kanserlilerde “diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitifliği  ile hastalığın progresyonu arasında ilişki olmadığı”  bildirilmiştir(146,148,157-159).  Schneider et al nın AS’deki lokalize Pca’lilerde aile hikayesi pozitifliğinin  sonuçlara etkisini araştırdıkları çalışmalarındatek başına Pca açısından aile hikayesinin pozitif olmasının  takip biyopsilerinde progresyonla ilişki göstermediği, ancak diğer kanserle ilgili aile hikayesi  pozitifliğinin biyopsilerde progresyon ile anlamlı derecede ilişki  gösterdiği ve bunlarda “tedavisiz survival’ın (treatment free survival)”  anlamlı derecede daha kısa olduğu, aile hikayesi ile radikal prostatektomi sonucu adverse patoloji ve biyokimyasal nüks arasında anlamlı ilişki bulunmadığı, bu çalışmada mpMRI yapılanlar vs yapılmayanlar arasında progresyon açısından anlamlı farklılık bulunmadığı bildirilmiştir(155).

-Takip biyopsisinde  negatif sonuç gelmesinin reklasifikasyona etkisi:

-Takiplerde AS hastalarının ortalama %30-%50 de en az 1 “kanser negatif “ sonuç geldiği belirtilmektedir(160-162).  AS’de takiplerde reklasifikasyon gerekliliğinin en belirgin öğesi takip biyopsilerinde grade yükselmesidir. Takip biyopsilerinde “kanser negatif” sonuç gelmesi elbette kanserin kaybolduğu yada iyileştiği anlamına gelmez, negatif sonuç gelmesi “düşük kanser volümünden yada örnekleme hatalarından” kaynaklanabilmektedir(62,163). AS’deki hastalarda “negatif takip biyopsisi”nin prognostik bir faktör olduğu, ilerdeki zamanlarda kanserin progresyonu riskini azalttığı ve aktif tedavi gerekliliği ihtimalini azaltacağı belirtilmiştir(6,63).

-Rajwa et al nın “aktif izlemdeki prostat kanserli hastalarda negatif takip biyopsisinin reklasifikasyona etkisini” araştırdıkları review meta-analiz çalışmalarındaortalama takibin 21.6 ay-76 ay arasında değiştiği, reklasifikasyon kriteri olarak çalışmaların büyük çoğunluğunda  Gleason Grade gurubun  yükselmesinin kriter alındığı, çalışmaların büyük çoğunluğunda kanser volümünün (core tutulum yüzdesinin), PSA’nın, mpMRI sonuçlarının da kriter olarak değerlendirildiği,

-takiplerde GG 1 hastalarda “negatif takip biyopsisi” görülmesinin reklasifikasyon riskini anlamlı derecede azalttığı(s), negatif konfirmatuar biyopsi sonucu bulunmasının da reklasifikasyonun anlamlı derecede prediktörü olduğu(yani konfirmatuar biyopside negatif sonuç gelmişse reklasifikasyon gerekme  ihtimalinin anlamlı derecede azalmış olduğu), sonuç olarak AS’deki hastalarda negatif takip biyopsisi gelmesinin reklasifikasyon ve upgrading riskini %50 azalttığı bildirilmiştir(164). Diğer araştırmalarda da AS’deki hastalarda “negatif takip biyopsisi”nin prognostik bir faktör olduğu, ilerdeki zamanlarda kanserin progresyon riskinin azalacağını gösterdiği  ve aktif tedavi gerekliliği riskini  azaltacağı 

belirtilmiştir(160,165).

-Kanada popülasyonunda yapılan çalışmada yukardaki verilerden biraz farklı sonuçlar bildirilmiştir; negatif konfirmatuar biyopsi sonucu olan 149 kişide ortalama 41 aylık takipte negatif biyopsi sonucunun kanser volümü progresyonu ile ters korelasyon gösterdiği(yani negatif biyopsi sonucu olanlarda kanser volümünün daha düşük olduğu), ancak grade progresyonu ile korelasyon göstermediği bildirilmiştir(161).

– AS’de negatif biyopsi sonucu gelenlere daha az yoğunluklu takip uygulanabileceği tartışılmaktadır. Chu et al “başlangıçta düşük risk gurubunda olan, AS uygulanan, ardışık negatif biyopsi sonuçları  gelen lokalize prostat kanserli hastalarda daha iyi uzun süreli tedavisiz survival umulabileceği  ve daha az yoğunluklu AS kriterleri uygulanabileceği” hipotezini  ileri sürmektedirler(166). Chu et al  “aktif izlemdeki Pca’li hastalarda birden fazla negatif biyopsi sonucunun klinik önemini” araştırdıkları çalışmalarında; 484 hastanın GGG 1 (%94) ve 30 hastanın da  GGG 2 (%6) olduğu, ortalama takip süresinin de 112 ay olduğu, 1 yada daha fazla negatif biyopsi sonucu gelmesinin 4.biyopside pozitif sonuç gelmesi ihtimalini anlamlı derecede düşürdüğü, 10 yıllık tedavisiz survival’ın ardışık biyopsi sonuçları negatif gelenlerde %84, 1 negatif biyopsi sonucu gelenlerde %74 ve negatif biyopsi sonucu gelmeyenlerde de %66 (s) olduğu, bildirilmiştir(166).Ankerts  et al düşük risk gurubunda olan ve AS uygulanan lokalize Pca’lilerde negatif biyopsi hikayesinin iyi prognostik gösterge olduğunu bildirmişlerdir(167). 

– AS’dekilere takip biyopsilerinin sadece mpMRI ile hedeflenmiş biyopsi olarak yapılmasının, yani mpMRI’da belirlenen lezyondan 2-4 core biyopsi örneği alınması yeterli olur mu yoksa mpMRI/TRUS füzyon biyopsi mi yapılmalı konusu da tartışmalıdır. Bu konuda birçok otör csPca’lerini daha yüksek oranda tespit edebilmek, kaçırmamak için prostat biyopsilerinin hedeflenmiş biyopsi +TRUS sistematik biyopsi (füzyon biyopsi) olarak yapılmasını önermektedirler. Bazı uzmanlar ise AS’deki hastalarda sadece hedeflenmiş biyopsinin yeterli olduğunu, sistematik biyopsinin gerekli olmadığını ileri sürmektedirler. Bazı çalışmalarda AS’deki hastalarda patolojik reklasifikasyon gerekliliğini belirlemek için, özellikle konfirmatuar biyopsilerde, mpMRI’nın yeterli olmadığı belirtilmektedir(168). Hedeflenmiş biyopsi ile kaçırılmış csPca’leri olabilmektedir, füzyon biyopsi çalışmalarında csPca’lerinin %26 nın sadece sistematik biyopsi (TRUS biyopsi) ile tespit edildiği bildirilmiştir(169).

-Fakunle et al nın “AS’deki hastalarda Gleason grade ve tümör lokasyonunun mpMRI hedeflenmiş biyopsi ve sistematik biyopside karşılaştırmak, sadece hedeflenmiş biyopsi ile tümör lokasyonu ve grade’in tespit edilip edilemeyeceğini belirlemek amacıyla” yaptıkları  retrospektif çalışmada; tek başına mpMRI hedeflenmiş biyopsi ile %95 oranında dominant grade ve onun lokasyonunun tespit edilebildiği, kalan %5 yüksek grade’li kanserlerin hedeflenen bölge dışında olduğu ve bunların genellikle düşük volümlü GG 2 olduğu ancak bunların %2 nin agressiv özellik taşıdıkları, AS’deki hastaları takip açısından sistematik biyopsi almadan mpMRI ile hedeflemenin  yeterli olacağı, çok az yüksek risk gurubu kanserin kaçırılabileceği bildirilmiştir(170).

-Aktif izlemde  grade progresyonunu (reklasifikasyonu) önlemek amacıyla diagnostik biyopsi (DBx) yapıldıktan sonra (yani ilk teşhisteki biyopsisi yapıldıktan sonra) bir yıl içinde konfirmatuar biyopsi (CBx) önerilmektedir. CBx’den amaç aktif izleme alınan GG 1 hastalarda ilerde progresyon (reklasifikasyon) olabilecek hastaları önceden belirleyerek gerekebilecek radikal tedavilerde muhtemel gecikmeyi önleyebilmektir. CBx önerisi NCCN guideline’da belirtilmektedir(171). NCCN, AUA, EAU mpMRI yapılmasını  aktif izleme başlamadan önce  önermektedirler, bazı kuruluşlar ise AS hastalarının  takiplerinde protokole göre seri biyopsiler yerine seri mpMRI ile takibi ve  mpMRI ile takiplerde yüksek grade’li kanser şüphesi olursa biyopsi yapılmasını önermektedirler, halbuki mpMRI’nın grade yükselmesini (upgrading) belirlemede pozitif prediktif değerinin düşük olduğu bilinmektedir(172). Bhanji et al nın “ilk biyopside (diagnostik biyopside, DBx’de) GG 1 bulunan, mpMRI’na göre de AS’e uygun olan hastalarda ilk teşhisten sonra 18 ay içinde konfirmatuar biyopsi (sistematik biyopsi +hedeflenmiş biyopsi) yaparak GG  2 olarak  reklasifikasyon gerekenleri ve GG  3 olarak unfavorable orta risk gurubuna (UIR) dönüşenleri belirlemek, bu yolla mpMRI’nın diagnostik biyopsiden önceki ve sonraki performansını analiz etmek” amacıyla gerçekleştirdikleri retrospektif çalışmalarında; sonuç olarak pozitif mpMRI bulgusu olanlarda konfirmatuar biyopside (CBx) reklasifikasyon oranının oldukça yüksek olduğu fakat negatif mpMRI bulgusu olanlarda bu oranın %10 dan az olduğu, bu sonuçlara göre AS’deki pozitif mpMRI bulgusu olan hastalara sistematik biyopsi + hedeflenmiş biyopsinin gerekli olduğu fakat AS’de olan GG 1 hastalardan negatif mpMRI bulgusu olanlarda konfirmatuar biyopsiden sakınılabileceği bildirilmiştir(173). mpMRI uygulaması yapılmadığı dönemde NCCN kriterlerine göre diagnostik biyopsiye göre  düşük risk yada orta risk gurubunda olan prostat kanserlilerin ortalama 1/3 de konfirmatuar biyopside grade reklasifikasyonu görülmüştür(174). Bunun  “csPca’lerinin  sistematik biyopsi ile yeterli örneklenememesine bağlı bias” dan kaynaklandığı olarak yorumlanmaktadır(173). Moore et al AS esnasında mpMRI değişikliklerinin tedavi stratejisini değiştirmeyeceğini, fakat aktif tedaviye geçmeden önce “trigger” konfirmatuar biyopsi (triggered  biyopsi klinik bulgular gerektirdiğinde yapılan biyopsi) yapmak gerektiğini belirtmişlerdir(175). Sistematik biyopside pozitif core uzunluğu değişmemiş  GG 2 AS vakalarında mpMRI bulgularına göre aktif tedavi endikasyonu kararı vermede mpMRI’da lezyon çapında büyüme yada yeni lezyonların ortaya çıkması önemli kriterler olarak kabul edilmektedir. mpMRI bulgularında değişimler ile PSAD’de artış birlikte olduğunda upgrading riski için önemli prediktör olmaktadır(176).

–mpMRI bulgusu:

-GG 1 hastalarda mpMRI’nın rolü ile ilgili kesinleşmiş, üzerinde konsensus sağlanmış sonuçlar bulunmamaktadır. Üzerinde konsensus sağlanan konu “prostat biyopsisi düşünülen hastaların biyopsiden önce mpMRI ile değerlendirilmesi” gerektiğidir. Pca şüpheli hastalara biyopsi öncesi mpMRI yapılması guideline’larda da önerilmektedir. Aktif izleme alınan GG 1 hastalarda takiplerde mpMRI’nın gerekip gerekmediği  tartışmalıdır. AS’de olan hastalarda tekrarlayan biyopsiler yerine takiplerde mpMRI ile değerlendirme yapılması ve bunun sonucuna göre şüphe derecesi yüksek lezyon(PI-RADS 3-5) tespit edilirse biyopsi yapılması  ve  bunun sonucuna göre de progresyon riski olup olmadığına mpMRI bulgusuna göre karar verilmesi önerilmektedir. Bu öneri uygulanırsa csPca’larda büyük oranda kaçırma olup olamayacağı sorusu sıklıkla gündeme gelmektedir.Bu öneri yapılırken biyopsinin invaziv özelliklerinden kaçınma ve buna bağlı morbiditeleri önleyebilme, ekonomik maliyeti düşürme amaçlanmaktadır. Bazı araştırmacılara göre düşük risk gurubu hastalarda mpMRI bulgularının stablitesi bunlarda reklasifikasyonun  gereksizliğinin göstergesi olup bunlara tekrar biyopsiden sakınılabilecektir(177-180).  Anektodal olarak ürologların çoğunun AS’deki hastalardan negatif yada stabil MRI bulgusu olanlarda tekrar biyopsiden kaçındıkları (yapmadıkları), AS’de mpMRI bulguları ve klinik bulgular dikkate alınarak bir gurup hastada biyopsiden sakındıkları ancak  bu durumda  önemli bir oranda csPca’nin kaçırılabileceği,bu sebeple AS protokolüne bağlı kalarak biyopsilerin mpMRI bulgularını ve klinik bulguları göz önüne almaksızın belirlen aralıklarda yapılmasının doğru olacağı bildirilmektedir(181). Bu konuda Rajva et al da benzer görüş bildirmektedirler; AS’deki hastalarda seri mpMRI’nın biyopsi yapıp yapmama yada hastaların AS’den çıkarılması kararında merkezi rol (karar verici) olamayacağını, diğer klinik parametreleri de göz önüne almak gerektiğini  belirtmişlerdir(182).

 -Klotz et al bazalde (başlangıçta) mpMRI’da visible lezyon var olmasının ve PI-RADS skorunun prognostik olduğunu, bunlara göre takiplerde upgrading olabilme riskinin ve/veya AS’i bırakma tahmininin  yapılabileceğini bildirmişlerdir (183).  Doan et al tarafından yapılan prospektif araştırmada da AS’deki hastalarda bazalda mpMRI yapılması ve 3 yıllık takiplerde seri mpMRI değerlendirilmesi yapılarak csPca’ne progresyonun  biyopsi yapılmadan öngörülebilmesi araştırılmıştır; takiplerde mpMRI bulgusunun negatif olmasının  csPca’ne progresyon olmadığı anlamına gelmediği, bazalde (başlangıçta)  ve seri mpMRI yapılanlarda  negatif mpMRI bulgusu olan hastaların %14 de csPca tespit edildiği,  bu sebeple AS’deki hastalarda takiplerde sadece mpMRI bulgusuna göre biyopsi yapıp yapmama (konfirmatuar ve takip-surveillance biyopsi yapıp yapmama) kararının  riskli olacağı bildirilmiştir(184).  AS’e alınan lokalize prostat kanserlilerde mpMRI’nın önemiyle ilgili olarak “AS’de olan  GS 3+4 hastalardan mpMRI’da visible (görülebilen) lezyonu olanların üçte birinde  5 yılda aktif tedavi gerekliliğinin görüldüğü, mpMRI’da nonvisible lezyonu olan GS 3+3 hastaların takiplerde aktif tedavi gerekliliği yönünden en düşük riskli hastalar olduğu” belirtilmektedir(185). 

-Wang et al nın  “aktif izleme alınan lokalize prostat kanserlilerde başlangıçtaki PI-RADS skorunun takiplerde progresyon için prediktif önemi”ni araştırdıkları retrospektif çalışmalarında “progresyon kriteri olarak  GG 3 yada daha yüksek grade’e ilerlemenin” kabul edildiği, GG 3 yada daha yükseğe progresyonu  anlamlı derecede etkileyen  faktörlerin  ilk incelemedeki index lezyonun PI-RADS sokurunun 5 olması ve PSAD yüksekliği olduğu, lezyonların  çapının progresyonu etkileyen bir faktör olmadığı bildirilmiştir(186).

-Willemse et al nın 333 çalışmadan oluşan ve 264582 hastayı kapsayan, lokalize prostat kanserlerinde aktif izlemle ilgili sistematik review-meta analiz çalışmasında; 371 aktif izlem protokolüne rastlandığı ve bunlardan 343 nün değerlendirildiği araştırmalarında protokollerin sadece %5.1 de mpMRI bulgularının protokole dahil edildiği, protokollerin %9.1 de takipte mpMRI kullanımının önerildiği, “triggered  biyopsi” kararının (klinik bulgular gerektirdiğinde yapılan biyopsi)   protokollerin %74 de mpMRI bulgularına dayandığı, mpMRI bulgularına göre “triggered  biyopsi” yapılacakların  çoğunda mpMRI/TRUS füzyon biyopsi yapıldığı ve daha azında sadece targeted biyopsi yada sistematik biyopsi yapıldığı, takiplerde tek başına mpMRI’daki progresyon  bulgularının trigger biyopsi için yeterli olmadığı ve bunun PSA, DRE sonuçlarıyla birlikte değerlendirilerek tekrar biyopsi kararı verildiği,  “triggered  biyopsi”  kararını vermede bazı protokollerde PSA progresyonunun kriter olarak alındığı, bazılarında da PCA3 değişikliklerinin  kriter alındığı, reklasifikasyon kriteri olarak protokollerin %87 de histolojik “upgrading” in kriter alındığı, serum PSA ve PSADT değişikliklerinin  çok az protokolde reklasifikasyon kriteri olarak kabul edildiği, bu değişiklikler daha çok “triggered  biyopsi” için uyarıcı olarak değerlendirildiği, çalışmaların %7.8 de reklasifikasyon için mpMRI bulgularının kullanıldığı bildirilmiştir(187). AS protokolleri ile ilgili bu sistematik review çalışmanın verileri  detaylı olarak DETECTIVE çalışmasında belirtilmiştir(188).

-The MUSIC (Michigan Urological Surgery Improvement Collaborative) verilerine göre AS için uygun riskli (favorable-risk) hastaların sadece %56.5 nin takip test ve kriterlerinin (PSA testi, mpMRI/biyopsi) uygulandığı, bu eksik uygulamada  ürolog ve/veya takipten sorumlu diğer klinisyenlerin sorumluluğu olduğu gibi hastalardan da kaynaklanabildiği, 75 yaşın üzerindekilerin AS kriterlerine uyumunun 55 yaşından genç olanlara göre daha az olduğu bildirilmektedir(189). 

– Biyopsi öncesi mpMRI yapılması, negatif mpMRI bulgusu “(nmpMRI)  varsa, özellikle PSAD düşükse yada klinik şüphe düşükse biyopsi yapılmayabileceği” EAU guideline’da ve bazı araştırmalarda  önerilmektedir(190,191). Pca teşhisi konmamış fakat Pca şüpheli hastaların (PSA 4 ng/ml den yüksek ve/veya şüpheli DRE bulgusu olması) %20-%40 da biyopsi öncesi yapılan mpMRI’da  şüpheli bulgular olmadığı belirtilmektedir(40,41,192). Diğer yandan mpMRI bulgusuna dayanarak biyopsi yapılmayabilir olarak değerlendirilen hastalarda csPca kaçırılmış olabilir mi sorusu akla gelmektedir. Bu soruya cevap olarak bazı araştırmalarda “negatif mpMRI bulgusu olanlarda teşhis edilememiş csPca oranının %15 den fazla olduğu belirtilmiştir( 40,193-195). Panebianco et al ise “negatif mpMRI bulgusu olan ve bu sebeple biyopsi  yapılmamış hastaların %95 nin 2 yılda csPca olmadığını”  bildirmişlerdir(196). Negatif mpMRI bulgusu ile birlikte diğer klinik parametreler (prostat volümü, yaş, BMI, aile hikayesi ve T evresi)  yada testler (PSA kinetikleri, PSAD) kullanıldığında mpMRI’da yalancı (false) negatif sonuçlar azalacaktır. Bunlar içinde PSAD’nin 0.15 ng/ml/ml den düşük  ve  negatif mpMRI bulgusu olanlarda csPca’ni kaçırma riski oldukça düşük olacaktır(197). Buisset et al nın “ biyopsi öncesi mpMRI bulgusu negatif olanlarda klinik önemli prostat kanseri riski”ni araştırdıkları çalışmalarında negatif mpMRI sonucu olanlarda biyopsi yapıp yapmama kararını verirken eğer PSAD 0.15 ng/ml/ml den yüksekse böyle vakalarda biyopsi yapmak csPca’lerini kaçırmama, kürablite şanslarını riske atmama açısından yararlı olacağını belirtmişlerdir(198). Biyopsi öncesi yapılan mpMRI’da PI-RADS 1 olan 150 hastada yapılan 12 core sistematik TRUS biyopside klinik önemli Pca oranının %13 olduğu (19 hasta), mpMRI’nın negatif prediktif değerinin %87 olduğu, false negatif mpMRI sonuçlarının “periferal zonda düşük signal yoğunluğundan ve daha yüksek PSA değerlerinden” kaynaklanabileceği belirtilmiştir(199,200).  Bu verilere rağmen  negatif mpMRI bulgulu hastalarda  csPca şüpheli hastaları belirlemek  güçtür. Pozitif mpMRI bulgusu PI-RADS 3-5 olarak tanımlanmaktadır, negatif mpMRI bulgusu (nmpMRI) PI-RADS 3 den az (yani PI-RADS 1-2) olarak bazı çalışmalarda da PI-RADS 2 den az (yani PI-RADS 1) olarak tanımlanmaktadır(197). PRECISION  çalışması sonuçlarında biyopsi öncesi yapılan mpMRI değerlendirmesinde negatif MRI sonucu (nmpMRI) olanlara biyopsi yapılmayabileceği belirtilirken MRI-FIRST çalışması sonuçlarında mpMRI hedeflenmiş (targeted) biyopside bazı csPca’lerinin kaçırılabildiği belirtilmiştir(193,201).

-mpMRI hedeflenmiş biyopsi yada füzyon biyopsiden sonra negatif biyopsi sonucu gelenlerde ve bunların  takiplerinde tekrar mpMRI da negatif görüntü bulgusu olanlarda klinik önemli Pca (csPca) gelişmesi riski oldukça düşük olup bunlarda tekrar biyopsiden sakınılabilir. mpMRI rehberliğinde biyopsi sonucu negatif geldiğinde Pca şüphesi devam edenlerde takip edilecek stratejiler “kan ve idrar bazlı biomarker’larla takip” olabilir.  Kinnaird et al nın “ mpMRI hedeflenmiş biyopsi sonucu negatif olanlarda kanser gelişme riskini” araştırdıkları çalışmalarında; klinik önemli kanser şüphesi devam eden hastalarda tekrar mpMRI biyopsi ile araştırmanın yapıldığı, tekrar mpMRI biyopsi kararının “mpMRI’da PI-RADS 3 yada daha yüksek visible lezyon görülmesi (regions of interest, ROI)” halinde verildiği, ilk biyopside negatif sonuç gelen 733 hastadan 73 hastada bazal PI-RADS skorunun yüksekliği sebebiyle kanser şüphesi devam ettiğinden  tekrar mpMRI rehberliğinde biyopsi yapıldığı, 73 hastadan  17 sinde csPca tespit edildiği(%23), 10 hastada Glason Grade 1 kanser (%14) tespit edildiği ve 46 hastada da kansere rastlanmadığı (%63), tekrar biyopsi yapılan 73 hastadan PI-RADS 3,4,5 skorlarına göre csPca tespit edilme oranlarının sırayla %17, %38 ve %54 olduğu, csPca tespitinin PSAD ile direkt ilişkili olduğu, tekrar biyopsi yapılıp csPca tespit edilen sadece 1 hastada PSAD 0.10 ng/ml/ml den az olduğu vs 16 hastada 0.10 ng/ml/ml den yüksek olduğu, tekrar mpMRI eşliğinde  yapılan biyopsilerde csPca tespiti için risk faktörlerinin PI-RADS skoru yüksekliği (özellikle PI-RADS 4 ve 5)   ve PCA3 skoru yüksekliği (24 den yüksek olması) olduğu bildirilmiştir(202).

–Bu araştırmalardan  çıkarılabilecek önemli sonuçları “ilk mpMRI biyopside negatif sonuç gelenlerden bazal PI-RADS skoru yüksek olanlara (özellikle PI-RADS 4-5 olanlara), PSAD 10 ng/ml/ml den yüksek olanlara, PCA 3 skoru yüksek olanlara csPca’ni kaçırmamak açısından tekrar biyopsi gerekeceği” olarak özetleyebiliriz. Diğerlerinde klinik önemsiz Pca’ni  teşhis etmekten kaçınma amacıyla takiplerde  biyopsiden sakınılabilir. Ayrıca mpMRI ile hedeflenmiş biyopside csPca’lerinin tamamını  mutlak olarak tespit edebilmenin mümkün olmadığı bilinmektedir, klinik önemli olmayan kanserleri tespit etmekten kaçınmak için de yukarda sayılan birçok parametre göz önüne alınarak karar verilebilir. Bir anlamda bu kararlar klinisyenin tecrübe ve değerlendirmesine bağlı kalmaktadır. GG 1 kanserlerin teşhisinden sakınmak için  mpMRI hedeflenmiş biyopsi yada füzyon biyopside kısıtlamalara gidilse bile, sıkı kriterler konulsa bile bir kısım csPca’leri kaçırılabilecektir. Bu durumda verilecek en doğru karar csPca’lerini kaçırmamak için gerekirse GG 1 kanserlerin teşhisinden sakınılmamalıdır. Ancak GG 1 kanserlerin teşhisi durumunda takip edilmesi gereken stratejiyi doğru belirlemek daha önemli hale gelmektedir. Eğer hastanın bazal parametreleri csPca’ni düşündürmeyecek derecede iyi ise yani PSAD düşükse, mpMRI’da   PI-RADS skoru 3 den az ise bu hastalara hemen bir biyopsiden kaçınmak ve  takip en doğru strateji olacaktır. 

– mpMRI’da gözden kaçan prostat kanserlerinin özellikleri araştırıldığında literatür verilerine göre mpMRI’da gözden kaçan kanser oranı çalışma metoduna ve klinik önemli kanser tanımına bağlı olarak %7-%55 arasında değişmektedir(40,203). mpMRI ile Pca teşhisinin kanserin grade’i, volümü ve evresi ile pozitif ilişki gösterdiği bilinmektedir(203-205). “The Prostate MR Imaging Study (PROMIS)” çalışmasında iki farklı csPca tanımı yapılmıştır; birinci tanım olarak  GS  4+3 olan ve kanserli core uzunluğu herhangi bir değerde olan yada herhangi bir grade’de fakat maksimum kanserli core uzunluğu (MCCL)  6mm olan klinik önemli prostat kanserleri, ikinci  tanımda  csPca’leri  GS  3+4 herhangi bir kanserli core uzunluğu yada herhangi bir grade’de fakat MCCL  4mm  olarak yapılmıştır. PROMIS çalışması sonuçlarında  csPca’nin birinci tanımına göre mpMRI’da csPca’lerinin %7 oranında, ikinci tanıma göre de %13 oranında gözden kaçtığı, mpMRI’da gözden kaçan tümörlerin genellikle daha düşük grade’li ve core’daki maksimum kanserli doku uzunluğu 3mm den kısa olan tümörler olduğu, mpMRI’da görülemeyen(gözden kaçan) tümörlerde PSAD’nin mpMRI’da görülebilenlerdekine göre (visible olanlara göre) daha düşük (p<0.0001) olduğu bildirilmiştir(206). mpMRI’da tespit edilemeyen tümörlerin mpMRI’da tespit edilenlere göre prognoz yönünden daha iyi (favorable) oldukları(196), bunun sebebinin mpMRI’da görülebilen tümörlerde daha agressiv moleküler yapıların ve tümör çevresi  yapıların var olmasından kaynaklanabileceği belirtilmektedir(207). Histopatolojik verilere göre mpMRI’da tümörün görülememesinin (yada gözden kaçmasının) sellüler kayıptan ve tümörün vasküler yapısından kaynaklanabileceği, böylece o bölgenin (tümörlü bölgenin) stromaya benzemesinden kaynaklanabileceği  belirtilmektedir(205,207,208). mpMRI’da tümörlerin gözden kaçmasıyla  ilgili diğer  sebepler   “mpMRI’ı değerlendiren radyologların görüş farklılığı , hedeflenmiş biyopsinin tam yerinden alınamaması yada lezyonun görünür olmaması (invisible lesion)” olabilmektedir.  Williams et al nın “mpMRI ile hedeflenmiş biyopside kaçırılmış olan csPca’lerinin özelliklerini ve kaçırılmış olma sebeplerini” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında mpMRI hedeflenmiş biyopside kaçırılmış olan kanserlerlilerin kaçırılmamış olanlara göre ortalama daha düşük bazal PSA’lı oldukları (7.8 ng/ml vs 10.5 ng/ml, s), daha yüksek prostat volümlü oldukları (50 ml vs 42 ml, s), daha düşük PI-RADS skorlu oldukları (s), hedeflenmiş biyopsi sayısının daha düşük olduğu (2 vs 3, s), çok değişkenli analizlerde daha düşük PI-RADS skornunun mpMRI hedeflenmiş biyopside csPca’ni kaçırmanın anlamlı derecede prediktör olduğu, mpMRI hedeflenmiş biyopside kaçırılmış olanlarda  sebebin biyopside yanlış hedeflenmeden kaynaklandığı (hedef lezyondan uygun biyopsi alamamaktan kaynaklandığı), lezyonun görünür olmamasından (invisible lezyon’dan) kaynaklandığı, radyoloğun lezyonu görememesinden kaynaklandığı  belirtilmiştir(209).

-mpMRI’da lezyonun visible olup olmaması tümörün gözden kaçmasında önemli bir faktör olarak kabul edilmektedir. mpMRI’a göre “visible” lezyonlardan biyopsi alınıp ve GGG 1 bulunan hastalar ile mpMRI ile biyopside kanser düşünülmediği halde yani “invisible” lezyonlardan alınan biyopside GGG 1 tespit edilen hastalarda takip edilecek tedavi stratejisi aynı mı olmalıdır yada bu ikisinin klinik seyri aynı mıdır  sorusu akla gelmektedir. Yakın zamanda yapılan araştırmalarda mpMRI’da Pca görünümü ile kötü klinik sonuçların belirteci olan  gen ekspresyonlarının ilişki gösterdiği bildirilmiştir(207,210,211). Bu genetik verilere dayanarak “mpMRI’da visiblite’nin GGG 1 hastalarda kötü klinik sonuçların prediktörü olabileceği” hipotezi ileri sürülmektedir(212). Deniffel et al nın “mpMRI’da visible olan ve biyopsi sonucu GGG 1 bulunan hastalarda lezyonun visible olmasının negatif bir prognostik faktör olup olmadığını” araştırdıkları çalışmalarında; lezyonları mpMRI’da görüntülerine göre “mpMRI’da visible lezyonu olanlar, belirsiz (equivocal) ve visible lezyonu olmayanlar” olarak guruplandırıldığı, çok değişkenli analizlerde “mpMRI’da visible görüntülü olanlar ve  belirsiz olanlar versus non visible görüntüsü olanlara göre”  definitif tedavi riskinin artmış olduğu(s),çok değişkenli analizlerde bazalde pozitif mpMRI bulgusu olanlarda (visible lezyonu olanlarda) RP sonrası unfavorable hastalık ihtimalinin  bazalde negatif  mpMRI bulgusu olanlara göre  (visible lezyonu olmayanlar) anlamlı derecede daha yüksek olduğu(s) bildirilmiştir(212).  Deniffel et al bazalde mpMRI’da pozitif görüntüsü olan GG 1 hastalarda  (visible lezyonu olanlarda) visible lezyonu olmayan GG 1 hastalara göre definitif tedavi gereksinme riskinin 1.93 kat daha yüksek olduğunu, takip biyopsilerinde upgrading olma riskinin 2.03 kat daha yüksek olduğunu, RP’de unfavorable hastalık olma riskinin de 4.45 kat daha yüksek olduğunu belirtmektedirler(212). Johns Hopkins’den ve Kanada’dan yapılan prospektif araştırmalarda ve diğer araştırmalarda bazalde pozitif mpMRI bulgusu olanlarda takip biyopsilerinde upgrading riskinin artmış olduğu bildirilmiştir(4,183,213,214). Dall’Era MA  editoryal yorumunda  “mpMRI’da  daha yüksek PI-RADS skorlu lezyonu olanlara (visible lezyonu olanlara)  hemen tedavi gerektiği düşüncesine kapılınmaması gerektiğini, bunlar AS’e alındığında daha yakın, daha dikkatli  takip yapılmasının doğru yaklaşım olacağını” belirtmiştir(215). Delongchamps et al  nın       “mpMRI /TRUS füzyon biyopside csPca’ni  kaçırma oranını” RP sonuçlarına göre araştırdıkları çalışmalarında; mpMRI/TRUS füzyon biyopsi  klinik önemli  kanserlerin sadece %4 ünün kaçırıldığı bildirilmiştir(216). Lanz et al nın araştırmasında da mpMRI biyopsi ile RP sonuçları arasında %9.2 uyumsuzluk olduğu belirtilmektedir(217). 

–Irksal farklılıklar:

-Genel değerlendirmelere sonuçlarına göre  GG1 hastalardan    Afrika kökenliler (AA) ile beyaz ırktan (CA) olanlar arasında RP sonuçlarında grade yükselmesi ve progresyon yönlerinden  AA’lilerin daha yüksek risk taşıdıkları görülmektedir. Bu konuda birbirinden farklı birçok sonuç vardır(157,218-221), ancak GG1 gurupta olan Afrika kökenlilerde AS’den kaçınılmaması önerilmektedir.

–AS’deki hastalardaırksal farklılıkların progresyona etkisiyle ilgili  yapılan geniş ölçekli bir çalışmada 7 yıllık takipte Afrika kökenli Amerikalılarda (AA’larda)  beyaz ırktan Amerikalılara göre (CA’lara göre)  orta risk gurubuna progresyonun %12 daha yüksek sıklıkta olduğu, fakat metastaz riskinin daha yüksek olduğuna dair yada Pca sebebiyle ölüm riskinin daha yüksek olduğuna dair bulguların olmadığı bildirilmiştir(126).

-Johns Hopkins’den yapılan çalışmada  siyahlarda (AA) Caucasian kökenlilere (CA) göre çok düşük risk gurubu Pca’lerinin sonraki klasifikasyonlarda yüksek grade’e atlama riskinin  daha yüksek olduğu bildirilmiştir(222).

-Genomik biomarker’lar ve moleküler biomarker’lar :

-AS’deki hastalarda progresyon riskini öngörmede yararlanılan  gereçlerden  bir diğeri de genomik biomarker’lardır.Bunların başlıcaları “PCA3, TMPRSS2:ERG, mRNA bazlı (Decipher,Polaris ve OncotypeDx)  transcriptomic biomarker’lardır”.  Kullanımları oldukça sınırlıdır, guideline’lara göre bunlar rutin olarak kullanılmazlar, tedavi kararını etkileyeceği düşünülürse kullanılmaları önerilmektedir.

-AS’deki düşük risk gurubu Pca’lilerde “germline mutasyon” testlerinin progresyonu öngörmede özel bir önemleri vardır. BRCA2, ATM, CHEK2 genlerinde mutasyon olması agressiv prostat kanserinin özelliklerinden biridir. Bunlardan klinik olarak en önemlisi BRCA 2 mutasyonudur. BRCA 2 mutasyonu olanlarda Pca gelişmesi riskinin yüksek olduğu, bunlarda Pca’nin daha genç yaşlarda teşhis edildiği, teşhis edilen kanserlerin özellik olarak yüksek grade’li oldukları, bunlarda onkolojik sonuçların mutasyonu olmayanlara göre daha kötü olduğu  bilinmektedir(223,224). Bu sebeplerle AS’e alınan ve BRCA2 mutasyonu olanlarda upgrading yada progresyon riskinin bu mutasyonu olmayanlara göre oldukça yüksek olduğu belirtilmektedir(142).

– Diğer bir moleküler biomarker “Genomik Prostat Skorlaması (GPS)” dır.  GPS “kanserle ilişkili moleküler yapı, androjen signaling dahil sellüler organizasyon, stromal cevap ve sellüler proliferasyon olaylarını düzenleyen 17 gen’in PCR yöntemiyle değerlendirilmesi” esasına dayanır(225). NCCN kriterlerine göre çok düşük risk gurubu  ve düşük risk gurubu  hastalarda ortalama GPS skoruyla kanser volümü arasında anlamlı ilişki bulunmadığı (ns), genomik kanser reklasifikasyonunun  biyopsi tümör volümüne bağımlı olmadığı, AS kararı vermede tümör volümü kriterinden ziyade genomik kriterlerin(GPS’nin) biyolojik potansiyeli değerlendirmede daha önemli (güvenilir olduğu) bildirilmiştir(225).

– GPS uygulaması ile farklı  risk guruplarındaki hastalarda prognoz tayini yapılabileceği ve tedavi kararı verilebileceği(226), validasyon çalışmaları sonuçlarına göre  bu testin Pca’ne özgü mortalite ve RP sonrası metastazla ilgili bağımsız prediktör olduğu(227,228), ayrıca RP’den  sonra kötü patolojik göstergelerin(GS 4+3 yada daha yüksek grade’e atlama veya pT3 evreye atlama) tayininde prediktör olduğu belirtilmiştir(229). Klinik olarak çok düşük, düşük, orta risk gurubu prostat kanserllilerde Genomic Prostate Score  kullanımı sonucu  risk gurubu değişimlerini araştıran çalışmada; Genomic Prostate Score® (GPS) değerlendirmesinden sonra 134 hastanın 32 sinde (%23.9) risk gurubunun değiştiği, çok düşük risk gurubunda olan 31 hastada risk gurubunun değişmediği, düşük risk gurubundaki 45 hastadan 19 hastada risk gurubunun değiştiği ve bunların 15 nin çok düşük risk gurubuna 4 nün de orta risk gurubuna değişim gösterdiği, orta risk gurubundaki 58 hastadan 13 de risk gurubunun değiştiği bunlardan 12 sinin düşük risk gurubuna birinin de yüksek risk gurubuna değişim gösterdiği,sonuç olarak GPS’nın çok düşük risk gurubu hastalarda yararının sınırlı olduğu, düşük ve orta risk gurubu hastalarda GPS uygulamasıyla risk gurubunun yeniden klasifikasyonu gerekebileceği bildirilmiştir(230).

–Literatürde immünhistokimyasal moleküler çalışmalarda GS 3+3 hastaların %10-20 sinde tümör supressör PTEN(phosphatase and tensin homolog) kaybına rastlandığı, bu özelliğin genomik seviyede çalışmalarda Gleason grade 3 kanserlerde unfavorable(kötü) moleküler özellikler olduğu bildirilmektedir(231).

-Pca’inde kötü prognostik özellikleri belirleyebilecek moleküler testlerden biri Decipher skorlamasıdır. Bu skorlama hücre proliferasyon siklusu, adezyon ve motilite özellikleri, immün modülasyon ve androjen signaling özellikleri göz önüne alınarak belirlenmektedir. Decipher genomik skorlaması 22-RNA’ya göre oluşturulmuş olup birçok çalışmada Decipher skorunun klinik progresyonu-metastatik potansiyeli belirlemede prediktör olduğu bildirilmiştir(231,232). Bu skorlama sisteminde 0.45 den az olanlar düşük, 0.45-0.60 olanlar orta ve 0.60 dan büyük olanlar yüksek olarak kabul edilmektedir(231).Decipher  skoru orta olanlarda metastatik potansiyelin 2 kat artmış olduğu ve yüksek olanlarda 7 kat artmış olduğu bildirilmiştir(233). GG 1 RP yapılmış hastaların   spesmenlerinin  patolojisinde kötü patolojik göstergeler olan EPE, SVI yada PSM bulunanlarda Decipher skorunun anlamlı derecede yüksek bulunduğu(s), Decipher skoru  belirlenerek  aktif izleme hasta seçiminin daha uygun yapılabileceği bildirilmiştir(231). Orta-yüksek risk gurubunda olan ve RP yapılmış hastalarda da Decipher skorunun metastaz gelişiminin ve Pca’ne özgü mortalitenin anlamlı derecede bağımsız prediktörü olduğu bildirilmiştir(232). Daha önce Klein et al ve Nguyen et al tarafından yapılan çalışmalarda  biyopsi Decipher skorunun RP ve RT+ADT sonrası metastaz için prediktör özelliği olduğu bildirilmiştir(234,235).

-Prostat volümü:

–Aktif izlemde olup da sonradan grade yükselmesi görülen, bu sebeple aktif izlemden çıkarılan   hastalarda yapılan  araştırmada bunların diğerlerine göre(grade yükselmesi görülmeyenlere göre) daha düşük PV’lü oldukları bildirilmiştir(124).

-Fleshner et al aktif izlemde patolojik progresyon için ve kanserin progresyonu için yaşın daha yüksek olmasının, bazal PSA nın yüksek olmasının, bazal prostat volümünün düşük olmasının ve pozitif aile hikayesinin relatif risk faktörleri olduğu bildirmişlerdir(236).

GG 1 kanserlerde AS ve RP’nin uzun süreli sonuçları

-Düşük risk gurubu yada GG 1 kanserlerde cerrahi seçeneği (RP) uzun sürede survival’a katkı açısından izleme göre minimal üstün görünmektedir, ancak bu fark GG 1 hastalarda ilk tercihin RP olması gerektiği kararını güçlendirmemektedir. Lokalize Pca’li olup yüksek risk gurubundaki hastalarda radikal tedavi girişiminin survival’a katkı  yönünden yararı olmasına rağmen düşük-orta risk gurubundaki bir hastaya hemen radikal bir tedavi girişimi yüksek oranda yararlı olmayabilmektedir(237). Lokalize Pca kanserlilerden yüksek risk gurubunda cerrahi (RP) survival’a katkı açısından ilk seçenek olmaktadır. 

-Radikal prostatektomi versus izlemi karşılaştıran geniş ölçekli, uzun süreli sonuçları olan 2 randomize çalışma vardır; 1989-1999 yıllarını kapsayan  SPCG4 İskandinav çalışması ve 1994-2002 yıllarını kapsayan PIVOT çalışması(90,238). Prostat kanserine bağlı mortalite riski geniş anlamda “evre, grade, PSA” faktörlerine bağlıdır. Vickers et al nın “SPCG4 ve PIVOT çalışmalarının   sonuçlarına göre lokalize prostat kanserlilerde radikal prostatektomi versus izlemin  uzun sürede survival’a etkilerini”  araştırdıkları çalışmalarında; yüksek risk gurubu hastalarda cerrahinin yararlı olduğu, GG 1 hastalarda  cerrahi vs izlem karşılaştırmasında cerrahinin yararının çok düşük olduğu (15 yılda Pca sebebiyle mortalite azalması oranı cerrahi uygulanan GG 1 hastalarda  %0.2), sonuç olarak düşük risk gurubu hastalarda (Gleason Grade Gurup 1) ve birçok Grade Gurup 2 hastalarda cerrahiden sakınılabileceği ve bunlarda izlem yapılabileceği , cerrahinin yararının yüksek risk gurubu hastalarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir(239).

– ProtecT randomize kontrollü çalışmasının   lokalize prostat kanserlilerde aktif izlem, radikal prostatektomi, radyoterapi tedavilerinin  “mortalite, kanser progresyonu,  tedavilerin  yan etkileri” ile  ilgili 10 yıllık sonuçlarına göre; AS’deki hastalarda Pca sebebiyle ölümün RP, RT guruplarından daha yüksek olduğu fakat aradaki farkın anlamsız derecede olduğu(AS, RP, RT görenlerde 10 yılda Pca sebebiyle ölüm oranı sırayla %1.85, %0.67, %0.73, p=0.08), ancak AS vs radikal tedaviler kombine olarak karşılaştırıldığında (AS vs RP +RT)  aradaki farkın anlamlı derecede olduğu(p=0.003), RP ve RT gurupları arasında ölüm oranının benzer olduğu(ns), metastaz durumunun AS, RP, RT guruplarında sırayla %5.6, %2.4, %2.7 (s) olduğu, hastalık progresyonunun ise aynı sırayla %20.35, %5.87 ve %6.62 (s) olduğu, seksüel yan etkilerin ve inkontinansın RP gurubunda AS’dekilere göre oldukça yüksek olduğu(s), RT gurubunda barsak disfonksiyonu oranının 6 ayda %5 olduğu bildirilmiştir(240).

-Sunnybrook AS gurubunda Grade Gurup 1 hastalarda 15 yıllık metastaz oranının %6 olduğu(2,241), Johns Hopkins  serilerinde ise %75 i çok düşük riskli olan hasta gurubunda 10 yıllık metastaz oranının %0.6 olduğu bildirilmiştir(69).

-AS’deki GG 1 hastalarda reklasifikasyon riskinin siyah ırktan olanlarda (AA hastalar) ve beyaz ırktan olanlarda (CA hastalar) benzer oranda olduğu, RP yapılan aktif izlemdeki AA vs CA’lar arasında kötü patolojik sonuçlar açısından anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir(218). Daha önce yapılan bazı çalışmalarda AA etnisiteden olmanın reklasifikasyon riskini yada Pca’nin progresyon riskini arttırdığı belirtilmiştir(157,219-221).

-AS’in uzun süreli sonuçlarını bildiren çalışmalardanKlotz et al nın düşük ve çok düşük risk guruplarında olan 993 hastanın 10 ve 15 yıllık aktif izlem sonuçlarını bildirdikleri çalışmalarında; ortalama  6.4 yıllık  takipte 149 hastanın öldüğü ve bu ölümlerden 15 inin(%1.5) prostat kanseri sebebiyle  olduğu, ayrıca 13 hastada metastaz geliştiği, tüm gurup için metastaz gelişme oranının %2.8 olduğu, tüm hasta gurubunun 10  yılda ve 15 yılda aktif izlemde kalma oranının %63.5 ve %55 olduğu bildirilmiştir(69). Göteborg randomize çalışmasında da 474 hastanın aktif izleme alındığı ve ortalama takibin 8 yıl olduğu, aktif izleme alınanların %51 inin çok düşük risk gurubunda, %27 sinin düşük risk gurubunda, %22 sinin de orta risk gurubunda oldukları, sonradan 202 hastanın aktif izlemi terk edip aktif tedaviye geçtiği, 181 hastanın 10 yıldan fazla ve 31 hastanın da 15 yıldan fazla aktif izlemde takip edildikleri,çok düşük risk gurubunda  tedavisiz survival’ın 10 yılda %53 ve 15 yılda %48 olduğu,  düşük risk gurubunda ise bu oranların belirtilen sürelerde sırayla %42 ve %27 olduğu, aktif tedaviye geçenlerin anlamlı derecede(s) çoğunluğunun çok düşük risk gurubunda olduğu, toplamda 6 hastanın Pca sebebiyle öldüğü ve Pca sebebiyle ölenlerin  hiçbirinin çok düşük risk gurubunda olmadıkları, sonuçta 10 ve 15 yıllık Pca’ne özgü survival’ın çok düşük risk gurubu için %100 ve %100, düşük risk gurubu için %100 ve %94, orta risk gurubu için de %98 ve %90 olduğu bildirilmiştir(242).Tosoian et al da aktif izlemin uzun süreli sonuçları ile ilgili çalışmalarında; 15 yıllık tüm sağ kalımın %69, Pca’ine özgü sağ kalımın da %99.9 olduğunu bildirmişlerdir(2). 18 ülkeden 5302 hastanın AS sonuçlarının bildirildiği PRIAS çalışmasında  “ hastaların %99 unda GS 3+3 ve %88 inde klinik evre T1c olduğu, 5 ve 10 yıllık takipte hastaların %52 ve %73 ünün aktif izlemi bıraktığı ve bu bırakanlardan 1102 sinin protokole dayanan reklasifikasyon sebebiyle aktif izlemi bıraktığı,  anksiyete nedeniyle AS’den çıkma oranlarının çok düşük olduğu (%5), AS’den kendi isteğiyle çıkıp RP yapılanların %17 sinde ve reklasifikasyon sebebiyle AS’den çıkıp RP yapılanların %36 sında unfavorable patolojik sonuç bulunduğu, sonuç olarak aktif izlemden derhal aktif tedaviye geçiş için endikasyonun GS’unda yükselme ve evrenincT3 e yükselmesi olduğu, takipte 2 core’dan fazla pozitiflik yada hızlı PSA artışı görülmesinin derhal aktif tedaviye geçiş için endikasyon olmadığı bildirilmiştir(102).

GG 1 kanserlerden RP yapılanlarda yüksek grade ve yüksek evreye rastlanma oranları ve prediktörleri

-AS’de olan GG 1 hastalarda progresyon sebebiyle gecikmiş RP’nin sonuçları  AS stratejisinin güvenilirliğine, yüksek riskli bir strateji olup olmadığına, kür şansının korunup korunamadığına  ışık tutacaktır. Bu konuda farklı sonuçlara rastlanmaktadır.Biyopsiye göre GS  6 hastalarda RP’den sonraki patolojik ve onkolojik sonuçların bazı araştırmalarda mükemmel olduğu belirtilmektedir(71,85).

– Vellekoop et al ve Yang et al biyopsiye göre düşük grade’li prostat kanserlilere  radikal prostatektomi (RP) yapıldığında histopatolojik incelemelerde bunların 1/3 de daha yüksek grade ve stage’e yükseldiğini bildirmişlerdir(118,243). Post-op grade ve stage yükselmesinin prediktörlerinin yaşın yüksekliği, pre-op yüksek PSA ve yüksek PSAD, klinik evrenin cT2 yada daha yüksek olması olarak belirtilmektedir(118).İsveç kanser kayıtlarına göre (the National Prostate Cancer Register of Sweden, NPCR) Pca açısından  familyal hikayesi pozitif olan veya negatif olan düşük risk gurubu prostat kanserlilerde radikal prostatektomi sonrası grade ve stage yükselmesi yönünden anlamlı farklılık olmadığı bildirilmiştir, yani GG 1 kanserlilerde aile hikayesi pozitifliğinin RP sonucu grade ve stage yükselmesine anlamlı derecede bir etkisi olmadığı görülmüştür(244). Jansson et al  bu çalışmalarında aile hikayesi pozitif olan ve biyopsiye göre düşük grade’li Pca’lilerde aktif izlemden kaçınılmaması gerektiğini de belirtmişlerdir, ayrıca BRCA2 ve HOXB13 gen mutasyonu olanlarda bu sonuçların dikkatle takip edilmesini önermişlerdir(244).

– Ahmad et al nın “1992-2015 döneminde AS’e alınan 1359 hastadan 170 ne (%12) grade progresyonu/reklasifikasyon sebebiyle gecikmiş RP yapıldığını, AS ile gecikmiş RP arasında geçen ortalama sürenin 31 ay olduğunu” bildirdikleri çalışmalarında; hastaların RP’den önce ortalama 2 biyopsi peryodu geçirdikleri, karşılaştırmak için doğrudan RP yapılan Grade Gurup 2 yada daha yüksek Grade Gurup’lu 405 hastadan “de novo”  kontrol gurubu oluşturulduğu,

-AS’de olup gecikmiş RP yapılanlar ile doğrudan RP yapılanlar arasında pT3 hastalık oranlarının sırayla %37 vs %43 (p=0.22) olduğu, Grade Gurup dağılımının benzer olduğu(ns), pozitif cerrahi marjin (PSM) oranlarının benzer olduğu (%21 vs %21, ns), ekstraprostatik yayılımın (pT3a, EPE) benzer olduğu (%34 vs %41, ns), seminal vezikül invazyonunun (SVI)  oranlarının %4 vs %8 (ns) olduğu, pozitif LN oranlarının  %1 vs %2 (ns) olduğu, final patolojide gecikmiş RP yapılanlarda kontrol gurubuna göre ortalama kanser volümünün  daha küçük olduğu(s),

-RP’den sonra ortalama takibin 5.6 yıl olduğu, gecikmiş RP yapılanlardan 1 hastanın ve kontrol gurubundan 6 hastanın Pca sebebiyle öldüğü, 5 yıllık tüm sağ kalımın (OS) sırayla %98.1 vs %99.7 (ns) olduğu ve 5 yıllık kansere özgü sağ kalımın (CSS) sırayla %100 vs %99.7 (ns) olduğu, BCR oranlarının aynı sırayla %15 vs %19 (ns) olduğu, 5 yıllık biyokimyasal nükssüz survival oranlarının da %85.8 vs %82.4 (ns) olduğu, RP’de  kötü (adverse) patolojik bulgular oranının da sırayla %54 vs %59 (ns) olduğu, salvage yada adjuvant RT oranlarının benzer oranda olduğu (ns) ve kontrol gurubundakilerin daha yüksek oranda ADT aldığı(s), sonuç olarak progresyon görülen AS’deki hastaların RP sonuçlarının  benzer risk karekteri gösteren ve doğrudan RP yapılanların  sonuçlarından  daha kötü  olmadığı bildirilmiştir(245).

-Chappidi et al nın “lokalize prostat kanseri sebebiyle aktif izlemde olup takiplerde Grade Gurup progresyonu görülen hastalarda erken ve gecikmiş definitif tedavi sonuçlarını” araştırdıkları çalışmalarında; çalışmadaki hastaların “klinik bulguları  T1-T2, GG 1 ve PSA<20 ng/ml olan”  AS hastaları olduğu ve  takip biyopsilerinde GG 2 yada daha yükseğe progresyon gösteren hastaların 3 gurupta değerlendirildiği: 1-biyopside progresyon görülüp hiçbir definitif tedavi almayanlar, 2-biyopside progresyon görüldükten sonra 6 ay içinde RP yapılanlar(erken RP), 3-biyopside progresyon görüldükten sonra 6 ay-5 yıl içinde RP yapılanlar (geç RP),

-final analizde grade progresyonu görülen 531 hastanın değerlendirildiği, 531 hastanın %40 nın (214 hasta) hiç tedavi almayan gurupta olduğu (gurup 1), %36 nın (192 hasta) grade progresyonundan sonra erken RP yapılanlar olduğu (gurup 2) ve %24 nün de (125 hasta) geç RP yapılanlar olduğu (gurup 3), ilk teşhisten sonra ortalama takip süresinin 85 ay olduğu,

-3 gurubun demografik ve klinik özelliklerinin benzer olduğu, tüm gurupta  biyopsi progresyonu  için geçen ortalama sürenin 25 ay olduğu,  progresyon tespit edildiğinde 3 gurubun ortalama PSA değerlerinin benzer olduğu, erken RP yapılanların geç RP yapılanlara göre ve hiç tedavi almayanlara göre daha yüksek GG özelliği gösterdikleri ve daha yüksek CAPRA skorlu oldukları,

-grade yükselmesinden sonra RP’ye kadar geçen ortalama sürenin erken RP yapılanlarda 3.5 ay vs geç RP yapılanlarda da 17 ay olduğu, erken vs geç RP yapılanlarda patolojik T evresi, RP’de GG, pozitif cerrahi marjin (PSM) oranlarının benzer olduğu (ns),

-erken ve geç RP yapılan toplam 317 hastadan 45 hastada 3 yıllık takipte nüks geliştiği, RP’den sonra ortalama takip süresinin 34 ay olduğu, 3 yıllık nükssüz survival’ın (RFS) erken vs geç RP yapılanlarda %80 vs %87 (ns) olduğu, tek ve çok değişkenli analizlerde geç RP yapılmasının kötü RFS ile ilişki göstermediği (ns), nüks riskinin yüksekliğinin  prediktörünün  cerrahide daha yüksek CAPRA skoru olduğu,

–RP’den sonra 4 hastada ortalama 44 ayda metastaz geliştiği ve bunlardan 3 hastanın erken RP yapılanlardan olduğu, ortalama 115 aylık takipte 3 hastanın öldüğü, definitif tedavi almayan gurupta metastaz gelişen yada ölen hasta olmadığı, bu sonuçlara göre bazı hastalarda  grade progresyonundan sonra definitif tedavinin emniyetle gecikebileceği bildirilmiştir(246).

-Audenet et al nın klinik bulgulara göre Gleason Grade gurup I olan ve radikal prostatektomi yapılmış prostat kanserlilerde kötü patolojik göstergelerin prediktörlerini araştırmak amacıyla yaptıkları çalışmada; 3359 hastanın sonuçlarının değerlendirildiği  ve biyopsiye göre düşük risk gurubunda olmalarına rağmen RP sonrası bunların 171 inde(%5.1) kötü patolojik göstergelerin ortaya çıktığı, bu 171 hastanın 144 ünün(%4.3) grade gurup 3 yada daha yukarıya upgrade gösterdiği, 31 inde(%0.9) SVI görüldüğü, 15 inde LNI(%0.4) görüldüğü ve 17 sinde de(%0.5) 2 yada daha fazla kötü patolojik gösterge görüldüğü, 3359 hastanın %77 sine LND yapılmış olduğu,

-RP sonucu kötü patolojik göstergeler görülen hastaların kötü patolojik göstergeler görülmeyenlere göre daha yaşlı(s) olduğu ve RP öncesi daha yüksek PSA  değerine sahip oldukları (s), ortalama pozitif core sayısının 2 olduğu ve pozitif core sayısı ile kötü patolojik göstergeler arasında  anlamlı ilişki görülmediği(p=0.7), biyopsi core’undaki kanser mm’si ile yada kanserin maksimum yüzdesi ile kötü patolojik göstergeler arasında  anlamlı ilişki görülmediği(p=0.6, ns),

– pozitif biyopsi core’u sayısı, biyopsideki mm olarak kanser uzunluğu, herhangi bir pozitif core’daki kanser yüzdesinin Grade Gurup 2 ve EPE ile anlamlı fakat klinik olarak zayıf ilişki gösterdikleri(tümü için p<0.0001) bildirilmiştir(247).

-Göteborg randomize çalışmasının türevlerinden olan bir çalışmada başlangıçta aktif izlemde olan ve sonradan radikal prostatektomi geçirmiş hastaların uzun süreli sonuçları bildirilmektedir(248). Başlangıçta AS’de olan 132 hastaya sonradan RP yapıldığı bunlardan 73 nün çok düşük risk gurubunda(T1c, N0M0,GS≤6, PSAD<0.15 ng/ml/ml, 3 core’dan daha az pozitiflik, pozitif core’larda kanser tutulumu %50 den az), 40 nın düşük risk gurubunda(T1, GS≤6, M0N0, PSA<10 ng/ml), 19 nun da orta risk gurubunda(T1-2, N0M0, GS≤7, PSA<20 ng/ml) olduğu, orta risk gurubundaki hiçbir hastanın GS 4+3 olmadığı , ilk teşhisten RP’ye kadar geçen ortalama sürenin 1.9 yıl, RP den sonra ortalama takibin 10.9 yıl, ilk teşhisten son takibe kadar geçen ortalama sürenin de 13.9 yıl olduğu, RP’de kötü patolojik gösterge kriteri olarak GS>3+4, EPE, PSM, SVI veya pozitif LN varlığının kabul edildiği, AS’i sonlandırmada en çok sebebin kanser volümünde artış yada tekrar biyopside GS’da artış olduğu,

-RP’de 132 hastanın 12 sinde GS>3+4, 29 hastada EPE, 29 hastada PSM, 4 hastada SVI ve 1 hastada LN(+) bulunduğu, ortalama tümör volümünün 0.7 ml olduğu, RP spesmeninde 132 hastanın 52 sinde(%39) en az 1 kötü patolojik göstergeye rastlandığı,

-10 yıllık PSA nükssüz survival’ın %79.5 bulunduğu, PSA nükssüz survival’ın tümör risk gurupları arasında anlamlı derecede farklılık gösterdiği, son takipte Pca’den ölen yada metastaz gelişen hasta olmadığı  bildirilmiştir(248).

-Genel olarak lokalize prostat kanserlerinde RP için gecikmenin evre yükselmesine etkisi diğer kanserlerde olduğu kadar kısa sürede olmamaktadır, örneğin adeleye invaziv mesane kanserinde radikal sistektomi için 3 ayı geçen gecikmelerde evre yükselmesi riski yüksek olmaktadır. Prostat kanserli hasta çok düşük yada düşük risk gurubunda ise RP için gecikmenin kötü patolojik göstergelere olumsuz etkisi orta yada yüksek risk gurubundaki lokalize Pca’lilere göre daha az olması beklenir. Lokalize Pca’lilerde RP için gecikmenin kötü patolojik göstergelere etkisinin araştırıldığı İsveç NPCR(National Prostate Cancer Register) kanser kayıt sisteminde RP’ye 2 yıldan fazla gecikme olduğunda erken RP’ye göre kötü patolojik gösterge, salvage RT gerekliliği oranlarının anlamlı derecede yükseklik gösterdiği, Pca sebebiyle ölümün de anlamlı derecede olmayan yükseklik gösterdiği bildirilmiştir(249).

-1987-2014 döneminde  biyopsi bulgularına göre  aktif izleme uygun olan düşük risk gurubu GS 3 +3 (GG1) 6360 prostat kanserlinin  radikal prostatektomi verilerine  göre; GG1 hastalarda  patolojik evre olarak pT2a-2b %36.6, pT2c %57.5, pT3a %4.2 ve pT3b nin de %1.7 oranında olduğu, patolojik GS/GG uyumunun %74.4 olduğu, downgraded oranın %2.6 olduğu ve upgraded oranının da %23.0 olduğu, RP sonucunda unfavorable guruba yükselme oranının %3.2 olduğu, organa sınırlı olmayan hastalık oranının  %6.1 olduğu, PSM oranının  %15.3 ve SVI nun  %1.7 olduğu, LNI nun  %0.3 olduğu, 10 yıllık BCR’süz survival’ın  %88.9 ve 10 yıllık sistemik progresyonsuz survival’ın da  %99 olduğu,  Pca’ne özgü mortalitenin  10 yılda %0.4  olduğu bildirilmiştir(250).

-2004-2015 döneminde NCCN kriterlerine göre  çok düşük, düşük, orta  risk gurubu RP yapılmış 1454 hastayı kapsayan çalışmada ortalama takibin 37 ay olduğu, RP’de kötü (adverse) patolojik bulguların oranının %14.8 olduğu, pT3b yada daha yüksek evreli hastalık oranının %1.2 olduğu, 5 yıllık nükssüz survival’ın %93 olduğu, RP öncesi risk gurubunun nüksün anlamlı derecede prediktörü olduğu  bildirilmiştir(251).

– Filippou  et al nın çalışmasında da AS’e uygun olan yani GG 1 hastalardan (PSA≤10 ng/ml, cT1-T2, GS 6,  %33 yada daha az core tutulumu, hiçbir core’da %50 yi geçmeyen tutulum) hemen RP yapılanlar ile (teşhisten sonra 6 ay içinde) AS devam ederken geç dönemde RP yapılanların (teşhisten sonra ortalama 20 ay sonra) sonuçları kötü patolojik göstergeler açısından (EPE, SVI, LNI, PSM)  karşılaştırıldığında iki gurup arasında anlamlı derecede farklılık bulunmadığı, gecikmiş RP gurubunda 25 hastada(%46) en az bir kötü patolojik sonuç görülürken bu oranın hemen RP yapılanla 71 hastada(%44) olduğu(p=0.75) bildirilmiştir(252). Benzer bir çalışma da Johns Hopkins’den yapılmış olup aktif izlemde olan “favorable  riskli(çok düşük yada düşük risk gurubu hastalar)” hastalardan hemen RP yapılanlar(teşhisten sonra ortalama 3 ay içinde hastalıkta bir ilerleme olmadığı halde hastanın isteğiyle ameliyat yapılanlar) ile gecikmiş RP yapılanların(teşhisten sonra ortalama 2 yıl içinde) kötü patolojik sonuçlar(SVI, Gleason grade≥4 bulunması, LN pozitifliği) açısından karşılaştırılması yapılmış ve  iki gurup arasında tüm sayılan parametreler yönünden anlamlı farklılık bulunmadığı bildirilmiştir(253). Tosoian et al nın çalışmasına (244)  yapılan editoryal yorumda da aktif izlemden sonra ortalama 2.1 yıl içinde yapılan RP sonuçlarında kötü patolojik sonuç gelişmesi riskinin artmadığı belirtilmektedir(254). 

-Bazı araştırmalarda düşük risk gurubunda olan hastalarda gecikmiş RP yapılanlarda  GS≥7 duruma daha yüksek oranda rastlandığı bildirilmektedir. Örneğin Auffenberg et al nın  araştırmasında  “ düşük risk gurubunda olan   ve önce aktif izlemde olan 79  hastaya teşhisten ortalama 404  gün sonra gecikmiş RP yapıldığı, düşük risk guruplu 778 hastaya da  hemen RP yapıldığı, ilk teşhiste PSA ve PSAD lerin her iki gurupta benzer olduğu,  RP spesmeninin incelenmesinde gecikmiş RP yapılanlarda GS≥7 hastalığa rastlanma oranının %69.2 vs hemen RP yapılanlarda da %48.8(p=0.004) olduğu, kötü patolojik sonuçlar olan PSM, EPE, SVI, LNI oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir(255).

-Epstein et al “GS 6 Pca’lilerin radikal prostatektomi sonuçlarında   ortalama üçte birinde  grade yükselmesi yada evre yükselmesine rastlandığını” bildirmişlerdir(256). National Prostat Cancer Register of Sweden(NPCR) baz alınarak 2007-2011 döneminde  biyopside GS 6 olan 13159 Pca’lide yapılan araştırmada; bunlardan  4500 hastaya  RP yapıldığı ve 2205 inin extended  biyopsili  olduğu, kötü (adverse) patolojik sonuç kriteri olarak GS ≥7, evre yükselmesi olarak da pT3 yada daha yukarısının kabul edildiği, RP sonucunda %50 vakada kötü patolojik sonuç bulunduğu, kötü patolojik sonucun prediktörleri olarak yaşın daha yüksek olması, yüksek serum PSA, PSAD > 0.15 ng/ml/gr olması, DRE de palpabl kitle olması, biyopside kanser uzunluğunun 4mm den fazla olması belirtilmiştir(118). Ayrıca prostat volümünün 40 ml den yüksek olmasının kötü patolojik sonuçlarla  ters ilişki gösterdiği bildirilmiştir(118).

-Dinh et al nın “ 2010-2011 döneminde SEER verileri baz alınarak düşük risk gurubunda olup radikal prostatektomi  yapılan 10000 hastada grade ve stage yükselmesinin prediktörlerini” araştırdıkları çalışmalarında;hastaların %92.7 sinin cT1c ve %7.3 ünün de T2a evrede olduğu,  grade yükselmesi olarak GS 7-10 olması ve stage yükselmesi olarak da pT3-T4/N1 olmasının kabul edildiği, %44 hastada grade yükselmesi ve %9.7 hastada stage yükselmesi tespit edildiği,grade yükselmesi görülenlerin %86.2 sinde GS nun  3+4 e ve %10.6 sında da 4+3 e, %1.3 ünde de 8-10 a  yükseldiği, çok değişkenli analizlerde  yaşın, PSA nın ve core’daki tümör tutulum yüzdesinin grade ve evre yükselmesiyle anlamlı ilişki  gösterdiği fakat ırkın anlamlı ilişki  göstermediği bildirilmiştir(257).Bu sonuçlara göre biyopside GS 3+3 olan, klinik evre T1c-T2a olan, düşük PSA’lı, düşük risk gurubundaki hastaların ortalama %50 sinde gerçek grade ve evrenin düşük risk gurubu kriterlerine  uygun olmadığı anlaşılmaktadır.

– Aktif izlemden biyopside progresyon sebebiyle çıkarılan, aktif izlemden sonradan kendi isteğiyle çıkan   ve ilk değerlendirmede aktif izleme uygun görüldüğü halde RP’yi tercih eden  GG 1 hasta guruplarında radikal prostatektomi  sonuçlarının karşılaştırıldığı Johns Hopkins gurubunun çalışmasında;  RP yapılıncaya kadar geçen ortalama sürenin bu guruplarda sırayla 37 ay, 32 ay ve 30 ay olduğu, RP sonucunda  GS 3+3 oranının AS’de iken kendi isteğiyle çıkanlarda progresyon sebebiyle çıkanlara göre daha yüksek olduğu (%78.8 vs %46.2) yani kendi isteğiyle çıkanların büyük çoğunluğunda RP spesmeninde grade’in değişmediği, progresyon sebebiyle çıkanlarda kendi isteğiyle çıkanlara göre PSAD’nin daha yüksek olduğu (s), PSAD yüksek olanlarda organa sınırlı hastalık oranının daha düşük olduğu(s), klinik önemsiz kanser  sıklığının kendi isteğiyle AS’den çıkanlarda progresyon sebebiyle çıkanlara göre daha yüksek oranda olduğu (%48.4 vs %28.4, p=0.05), sonuçta kendi isteğiyle aktif izlemden çıkanlarda RP’de kötü (adverse)  patolojik sonuçların biyopside progresyon gösterenlere göre daha az olduğu, anterior zonda tümör için ve organa sınırlı olmayan kanser için yüksek PSAD nin önemli bir parametre olduğu  bildirilmiştir(258).

-D’Amico risk guruplamasına göre düşük risk gurubunda olan1102 hastanın RP sonuçlarında; biyokimyasal nükssüz hastalarda ortalama takibin  5.2 yıl olduğu, hastalardan 547 sinin(%50) grade yükselmesi gösterdiği ve bunların %98 sinin(538 hasta) GS 6 dan 7 ye çıktığı, EPE, SVI, LNI ve PSM  oranlarının sırayla %16, %1.1, %0.7 ve %11 olduğu bildirilmiştir(259).

-Bu sonuçlardan “klinik olarak düşük risk gurubunda olup RP yapılanlardan  grade yükselmesi görülenlerde yükselen grade’in yüksek oranda GS 7 olduğu, daha yüksek grade’e rastlanma oranının oldukça düşük olduğu” dikkat çekmektedir.

Düşük risk gurubunda olan aktif izlemdeki (AS) hastalarda AS’den çıkış oranı ve sebepleri, düşük risk gurubunda trend’ler

-Ürologlar arasında  aktif izleme  uygunluk,  uygunsuzluk kriterlerini ve  tartışmalı olan durumları belirlemek için düzenlenen panelde  “160 değişik senaryonun tartışıldığı,  potansiyel olarak AS’in  düşük yada düşük-orta risk gurubu Pca’liler uygun olduğu, AS’in potansiyel olarak 10 yıl yada daha uzun hayat beklenen hastalar AS’e uygun olduğu,AS için PSAD’nin PSA’dan daha uygun bir kriter olduğu kabul görmüştür”(260).

-Bu panelde aktif izlem için bilinen genel kriterler yanında ırk, beklenen hayat süresi, seksüel fonksiyonların durumu  da göz önüne alınması gereken kriterler olarak kabul görmüştür. African-American kişiler için ayrı bir katogori, ayrı kriterler konması gerektiği belirtilmiştir. Bazal erektil fonksiyonları iyi olan bir kişinin  diğer parametreleri  AS’e uygunsa bu kişilerin AS için oldukça uygun olduğu görüşü ileri sürülmüştür. Düşük volümlü GS 6 hastaların AS’e en uygun hastalar olduğu genel kabul görmüştür(260).

-PSAD, ırk ve beklenen hayat süresi kriterleri “orta-yüksek tümör volümü olan  GS 6 hastalarda ve  GS 3+4 hastalarda”  AS kararı vermede etkili kriterler olarak kabul edilmiştir. Panelde en büyük uyuşmazlık uzun hayat beklenen, yüksek volümlü GS 6 hastalığı olan ve düşük volümlü GS 3+4 hastalarda olmuştur(260). 

Düşük risk gurubunda trend’ler:

-Yeni teşhis edilmiş Pca’lerinin büyük çoğunluğu düşük risk gurubundadırlar  ve bunların çoğunun hemen bir agressiv tedaviden yarar görmedikleri belirtilmektedir(19). 2010 dan önceki dönemde ABD’de, İsveç’de ve Kanada’da toplum-bazlı çalışmalarda düşük risk gurubunda olup AS’e uygun olan hastaların sadece %15-%18 nin AS’e girdiği bildirilmiştir (19,261,262). 2011-2014 döneminde ABD’de AS’e giriş oranının %32-%58 arasında değiştiği (3,263,264) ve İsveç’de de 2011-2014 döneminde çok düşük risk gurubunda olanların %91 nin, düşük risk gurubunda olanların  %74 nün AS’de olduğu  bildirilmiştir(94). Günümüzde düşük risk gurubu Pca’leri için AS genel uygulama olarak standart yöntem olmuştur(32,265,266). Çok merkezli çalışmalarda 2010-2012 döneminde 1 yılda AS’den %13-%17 oranında çıkış olduğu(101,267) ve İsveç’de yapılan toplum bazlı çalışmada da düşük risk gurubu Pca’lilerde 5 yılda AS’den çıkış oranının %36 olduğu bildirilmiştir(268). Farklı kurumlardan “AS’den definitif tedaviye geçiş” oranı 5 yılda %25-%50,  10 yılda %50-%53 ve 15 yılda %45-%66 olarak bildirilmiştir(263,269,270). 

-Eifler et al nın çalışmasında “son yıllarda önceki yıllara göre düşük risk gurubu hastalarda AS/WW eğiliminin  arttığı, orta yüksek risk gurubunda ise  son yıllarda önceki  yıllara göre AS/WW eğiliminin  azaldığı, yine son yıllarda orta-yüksek risk gurubunda AS/WW kararı vermede yaşın göz önüne alınması eğiliminin  azaldığı (bir anlamda hasta yaşlı olsa da orta-yüksek risk gurubunda ise bunlara radikal tedavi uygulama eğilimi arttığı)”  bildirilmiştir (271). Ayrıca son yıllarda önceki yıllara  göre tedavi yada izlem  kararı vermede komorbiditenin de çok etkili olmadığı görülmektedir. Zaman ilerledikçe AS/WW vs tedavi kararlarının farklılaşmasında Gleason skorlama sistemlerindeki farklılaşmaların, Will Ragers fenomeninin etkisinin olabileceği de belirtilmektedir(271).

-AS ve WW (watchful-waiting ) her ikisi de aktif tedavi yapmadan hastaların takibine dayanan protokollerdir. Ancak AS’de progresyon olup olmadığını belirlemek amacıyla belirli aralıklarla hastaların klinik kontrolleri (DRE, PSA ile) ve yıllık biyopsileri yapılır, WW’de ise semptomlar gelişmedikçe klinik kontrol yada biyopsi yapılmaz. WW genellikle beklenen ömür süresi kısa olan, komorbiditesi yüksek hastalara tercih edilmektedir. Semptomlar gelişirse WW’deki hastalara genelde ADT’ne başlanmaktadır. Çok düşük risk gurubu hastalarda da progresyon ihtimali oldukça düşük olduğundan bunlarda komorbiditeler yok yada çok düşük olsa bile  AS’e devam  yerine WW’e geçiş düşünülebilmektedir. Loeb et al nın tanımıyla  çok düşük risk gurubu Pca  “GS≤6, PSA≤10 ng/ml, prostatik volüm<90 cm³ , PSAD<0.2 ng/ml/gr, 6-12 core biyopsi ve pozitif core’larda %33 ü geçmeyen kanser oranı, klinik evre T1c-T2, pozitif core’daki kanser uzunluğu ≤ 6mm” olarak belirtilmekte olup yaş sınırının 40-75 olduğu, çok düşük risk gurubunda olup önce AS yapılan hastaların %48 inin hayat seyri esnasında WW’e geçtiği, bu geçişin AS’e başlandığı yaşa paralel olarak artış gösterdiği(yani AS’e başlandığında yaş ne kadar yüksekse bunlarda WW’e geçişin o kadar yüksek olduğu), AS’e başlangıçta genç yaşta olanlarda aktif tedaviye geçişin(RP veya RT) daha yüksek olduğu, AS’den WW’e geçenlerin WW’de kalma sürelerinin ortalama 9 yıl olduğu bildirilmiştir(272).

–AS’den çıkış sebepleri: Timilshina et al nın “ aktif izlemdeki düşük risk gurubu prostat kanserlilerde aktif izlemden çıkış  sebeplerini” araştırdıkları çalışmalarında; 2008-2014 döneminde Gleason Grade Gurup 1 olarak tespit edilen 16852 hastanın 8541 ne (%51) AS, 6042 ne (%36) aktif tedavi ve 2269 hastaya da (%13) WW uygulandığı,

-1,2,3,4 ve 5 yılda AS’de kalmanın kümülativ ihtimalinin sırayla %85.2, %62.9, %58, %55.3 ve %52.4 olduğu,

-3007 hastada patolojik progresyon geliştiği ve progresyon gelişen bu hastaların %86.5 nine definitiv (aktif) tedavi uygulandığı (%52 ne RP, %34 ne RT +ADT, %6 hastaya sadece RT, %4.7 hastaya da sadece ADT), AS başladıktan  sonra definitif tedaviye kadar geçen ortalama sürenin 16 ay olduğu,

-AS’den çıkış sebepleri arasında en yüksek oranın (%52) grade yükselmesi (upgrading) olduğu, çok değişkenli analizlerde AS’i bırakmada ilk teşhiste daha genç yaşın, teşhis yılının (başlangıçta AS’e alınanlarda sonraki yıllarda AS’e alınanlara göre AS’den çıkış daha yüksek), daha yüksek komorbiditenin, akademik bir merkezde tedavi (AS) görmenin, tedaviyi  ürolog dışında örneğin radyasyon onkoloğunun yapmasının, daha yüksek volümlü merkezde tedavi yapılmasının, daha yüksek PSA seviyesinin, daha yüksek sayıda pozitif core var olmasının, pozitif core’larda kanser tutulum oranının daha yüksek olmasının anlamlı derecede ilişki gösterdiği bildirilmiştir(273).

-Lokalize prostat kanseri için AS’i bırakma sebepleri arasında en başta kanserin progresyon göstermesi gelmektedir, diğer sebepler olarak hastanın isteği, yüksek anksiyete, klinisyenin önerisi sayılabilir. Bunların dışında AS’den WW’e geçiş de olmaktadır. Lokalize prostat kanserli olup aktif izlemdeki(AS) hastaların AS’i bırakma sebeplerini araştıran ve 12 ülkedeki 21 merkezin GAP3 Consortium sonuçlarını bildiren araştırmada; değerlendirmede 10296 hastanın verilerinin bulunduğu, 5 yıllık takipte hastaların %27.5 inde kanserde progresyon görüldüğü ve bu sebeple aktif tedavilere geçildiği, %12.8 hastanın progresyon görülmemesine rağmen aktif tedavilere geçtiği,   %1.7 hastada WW’e devam edildiği, %1.7 hastanın diğer sebeplerden öldüğü, AS’de 7049 hastanın kaldığı ve bunlardan 2339 nun (%33) 5 yıldan fazla süredir AS’de olduğu, 4561 nin (%64.7) 5 yıldan az süredir AS’de olduğu, 5 yılda AS’de kalanların kümülativ insidensinin %56.4 olduğu ve %43.6 sının AS’i bıraktığı yada takipten kayboldukları bildirilmiştir(274).  

-Salari et al tarafından “Massachusetts General Hospital-MGH and Sunnybrook Health Science Centre-SHSC guruplarının” 60 yaşından genç ve 60 yaş üzerindeki düşük, orta risk gurubu hastalarda yapılan  AS çalışmasında ortalama takibin 6.2 yıl olduğu,  iki yaş gurubu arasında biyopside  progresyon yönünden ve definitif tedavi açısından anlamlı fark olmadığı, iki yaş gurubu arasında  biyopside 5 yıllık progresyonsuz survival açısından anlamlı fark olmadığı(ns), iki yaş gurubunun tedavisiz survival oranlarının %74 vs %71 olduğu(ns), definitif tedavi oranlarının benzer olduğu(ns), 5 yıllk metastazsız survival oranının 60 yaşından genç vs 60 yaşından yukarı olanlarda %99.7 vs %99(ns), 10 yıllık metastazsız survival oranlarının ise sırayla %97.5 vs %95(ns) olduğu, her iki gurupta da definitif tedavi için en sık sebebinin biyopside progresyon olduğu, 60 yaşından genç olanlarda  vs 60 yaşından yukarı olanlara göre  definitif tedavi olarak RP uygulamasının daha yüksek olduğu(s) ve RT yada brakiterapi uygulamasının daha genç hastalarda daha düşük oranda olduğu,RP yapılanlarda organa sınırlı hastalık oranının(pT2 hastalık oranının) her iki yaş gurubunda benzer olduğu(%80 vs %71, p=0.18), çok değişkenli analizlerde biyopside %20 den fazla core tutulumunun, PSAD’nin 0.15 ng/ml/ml den yüksek olmasının ve teşhis yılının biyopsi progresyonunun ve definitif tedavi gerekliliğinin istatistiksel anlamlı derecede prediktörü olduğu bildirilmiştir(275).  Lokalize Pca için AS bazı uzmanlarca daha genç yaşta olanlara önerilirken bazı uzmanlarca da ileri yaştakilere önerilmektedir. Daha genç yaştakilere AS önerilmemesinin yani aktif tedaviler (RP,RT gibi) önerilmesinin sebebi olarak  “daha genç yaştakilerde daha uzun bir yaşam süresi beklenir, muhtemel bir progresyon göz önüne alındığında genç yaştakiler radikal tedavilerden daha fazla yarar görürler” düşüncesi ileri sürülmektedir(276).Salari et al nın çalışması  (275) lokalize Pca için yaş kriterinin bilinenden farklı olarak 60 yaşından genç olanlarda 60 yaşından ileri olanlara göre ortalama 6.2 yıllık takip sonuçlarına göre progresyon ve definitif tedavi gerekliliği açısından bir risk getirmediğini, uygun olan hastalarda yaş göz önüne alınmadan(yani hastanın muhtemel yaşam süresi daha uzun olsa bile) güvenle uygulanabileceğini, bu konuda bilinen ve düşünülenlerin aksini  göstermesi açısından önemli sonuçlar göstermiştir. Daha açıkçası lokalize Pca için AS önerilmesinde yaşın tek başına bir kriter oluşturmadığı görülmüştür. Salari et al genç hastalarda seksüel performansın daha yüksek olması sebebiyle de AS’in uygun olduğunu belirtmişlerdir(275). Leapman et al nın araştırmasında da AS’deki hastalarda 5 yıllık tedavisiz survival oranlarının 60 yaşından genç olanlarda %65 vs 60 yaşından yukarı olanlarda ise %64 olduğu bildirilmiştir(277).

-2003-2007 döneminde klinik olarak NCCN gudideline’ına göre çok düşük, düşük ve orta  risk gurubu olarak değerlendirilen, yaşı 70 veya daha düşük olan 11726 Pca’liden 1729 unun(%15) aktif izlemi seçtikleri, 5 yılda bunların %64 ünün  aktif izlemde kaldıkları, 1729 hastanın 644 ünün(%37) çok düşük risk gurubunda, 757 sinin(%44) düşük risk gurubunda ve 328 inin de(%19) orta risk gurubunda olduğu, 5 yılda aktif izlemden çıkış oranının %36 olduğu ve 5 yılda aktif izlemden çıkış oranlarının bu risk guruplarında benzer olduğu, çok değişkenli analizlerde  aktif izlemden çıkışta yaşın genç olmasının, komorbid faktörlerin düşük olmasının, klinik evrenin yüksek olmasının(cT2), serum PSA değerinin ve eğitim seviyesinin yüksek olmasının anlamlı derecede etkili faktörler oldukları, aktif izlemden çıkanlar arasında %20 sinin hasta tercihi, %52 sinin PSA yükselmesi, %24 ünün biyopsi sonuçlarına göre progresyon ve %3 ünün de diğer sebeplerle olduğu bildirilmiştir(268).

Bu çalışmada AS’den çıkanların yarıdan fazlasının RP’yi tercih ettikleri görülmüştür. Johns Hopkins serisinde de aktif izlemdeki hastaların 5 ve 10 yılda %59 ve %41 inin aktif izlemde kaldıkları, yani hiçbir aktif tedavi görmedikleri bildirilmiştir(278). Diğer bir çalışmada da aktif izlemdeki hastaların 5 yılda %66 sının, 10 yılda %50 sinin aktif izlemde kaldıkları bildirilmiştir(279). AS’den çıkışta sadece PSA yükselmesinin kriter alınmasının doğru karar olamayacağı, biyopside grade yükselmesinin AS’den çıkış için en rasyonel karar olacağı belirtilmektedir(96,280,281).        

-Konuyla ilgili verilerden AS’de uzun süre kalmada etkili faktörlerin en  başında AS için uygun hasta seçimi olduğu, uygun hasta seçiminde biyopsi öncesi hastanın mpMRI ile değerlendirilmesinin önemli olduğu, biyopsi bulguları yanında gerektiğinde bazı biyolojik marker’lardan yararlanılabileceği, hastanın ilerde oluşabilecek anksiyetesini düşürebilmek için başlangıçta AS ile ilgili yeterli bilginin verilmesinin önemli olduğu, AS’den çıkışta en önemli objektif kriterin grade progresyonu olduğu, tek başına PSA progresyonunun AS’den çıkış için objektif bir kriter olarak kabul edilmesinin tartışmalı olduğu anlaşılmaktadır. 

GG 1 kanserler için fokal tedavi (FT)

-Lokalize prostat kanseri için fokal tedaviler son 30 yılda uygulamaya başlamıştır. Bunlar HIFU (high intensity focused ultrasound), krioterapi (cryotherapy), fotodinamik terapi, fokal laser  ablasyonu, IRE (irreverzibl electroporation), RFA (radyofrekans ablasyon )  olarak sayılabilir. Lokalize Pca için fokal tedavilerde savunulan temel fikir  “prostattaki sadece kanserli odağın (diğer bir ifadeyle index lezyonun) ya da yüksek grade’li odağın fokal tedavi ile ablasyonunun yapılmasıdır. Bu uygulama ile organın (prostatın) çıkarılmasına gerek olmaması, sonuçta da radikal prostatektomi ile prostatın çıkarılmasının yaratacağı erektil disfonksiyon (ED), üriner inkontinans (UI) gibi risklerden ve genel olarak cerrahi riskinden hastanın korunmuş olması” düşüncesidir. Fokal tedavilerde de bazen erektil disfonksiyon ve/veya üriner inkontinans görülebilmekle birlikte bu oranlar RP’de rastlananlara göre oldukça düşüktür. Onkolojik tedavide en önemli hedef kanseri  komplet  olarak ortadan kaldırabilmek, nüks riskini minimale indirebilmektir. Günümüzde araştırmalar sonucunda survival’a katkı açısından prostat kanseri için radikal tedavilerden en çok yararlanan gurubun orta-yüksek risk gurubu hastalar olduğu anlaşılmıştır, düşük risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde (GG 1 gurupta) radikal tedavilerin uzun sürede survival’a yüksek oranda katkısı görülmemiştir.  Radikal tedaviler uygulanan GG 1 hastalar ED, UI gibi komorbidete risklerine de maruz kalmış olacaklardır. Bu sebeplerle günümüzde GG 1 hastalara ilk teşhiste aktif izlem stratejisinin uygun olduğu,  AS uygulanan GG 1 hastalarda takiplerde grade progresyonu görülürse radikal tedavilerin uygulanması trend’i yaygınlaşmıştır. AS uygulanan bazı hastalar yüksek anksiyeteleri sebebiyle AS’den çıkabilmektedirler. AS’de progresyon görülen bazı hastalar  radikal tedavilerin yaratabileceği muhtemel ED riskini kabullenmemektedirler. Fokal tedavi uygulanmasını savunan otörlerin temel fikirlerinden biri de  “hastaları radikal tedavilerin muhtemel komorbiditelerinden korumak, anksiyetelerini gidermek” gelmektedir.  Prostat kanseri sebebiyle anksiyetesi yüksek olan hastalar  AS’i yeterli bulmamakta, radikal tedavilerin muhtemel risklerini de göze alamamaktadırlar  ve bu sebeple fokal tedaviyi tercih edebilmektedirler. Fokal tedavi önerilen bir hasta gurubu da “komorbiditeleri sebebiyle radikal tedavi alamayacak kişiler” olmaktadır. Düşük risk gurubu hastalar için AS’in alternatifi fokal tedaviler olarak görünmektedir.

– Pca için HIFU uygulamaları değerlendirildiğinde şu ana kadar bu yöntemin uygulandığı hastaların büyük çoğunluğunun çok düşük, düşük riskli hastalar olduğu ve bir kısmının  da orta risk gurubunda olduğu görülmektedir. Genel kabul görmüş kriterlere göre bu gurup hastalara ilk tercih olarak RP, RT gerekmediği gibi HIFU uygulamasının da gerekmediği düşünülebilir. Ama HIFU uygulamasını savunanlar “ HIFU’nun minimal invaziv bir teknoloji olduğunu, RP ve RT nin istenmeyen yüksek morbiditesinin olduğunu(özellikle seksüel yan etkilerinin HIFU’ya göre çok yüksek olduğu), bu gurup hastalara AS yerine HIFU uygulaması ile onun anksiyetesinin giderilebileceğini, AS uygulamasının tamamen risksiz olmadığını ve AS’de progresyon gelişebileceğini” belirtmektedirler(282).

– Fokal tedavi uygulamalarında da bazı komplikasyonlar gelişebilmektedir, bunlar yüksek oranda olmasa da ciddi komplikasyonlar olabilmektedir. Amerika ve Amerika dışında prostat kanseri için uygulanan primer ve salvage “high intensity focused ultrasound, HIFU” çalışmaları ve sonuçlarını araştıran review çalışmada; FDA’nın prostat doku ablasyonu için 2 HIFU cihazına kabul verdiği  fakat klinik etkinliğinin gösterilememesi sebebiyle Pca endikasyonu için ret kararı verdiği, Amerikan  çalışmalarında hastalıksız sağ kalım oranının, tedavi sonrası biyopsi sonuçlarının, komplikasyonlarının tam  bilinmediği, hastanın HIFU tercihi yaparken HIFU’nun yan etkileri yönünden bilgilendirilmesi gerektiği, primer HIFU’nun komplikasyonlarınınrektal fistül(nadir), inkontinans(%15.6), uretra ve mesane boynu darlığı, erektil disfonksiyon(%36.3), üriner sistem enfeksiyonu, idrar retansiyonu olduğu, fokal gland (hemiablasyon) HIFU’nun tüm gland HIFU’ya göre morbiditesinin daha düşük olduğu bildirilmiştir(282).

– Fokal tedaviler tüm gland yada hemigland olarak  (yani sadece index lezyonun olduğu prostat lobuna)  uygulanabilmektedir. Prostat kanseri heterojen özelliktedir, çoğu zaman çok odaklı olmaktadırlar. mpMRI’da tespit edilemeyen yada görüntülemelerde belirlenememiş sahalarda da klinik önemli Pca’ne rastlanabilmektedir(203). Diğer bir ifadeyle fokal tedavi uygulanan sahanın dışındaki prostat bölgelerinde de csPca var olabilmektedir, bu durumda özelikle hemigland fokal tedavinin onkolojik sonuçları tatmin edici olmayabilir. RP yapılan 1300 vakayı kapsayan  prostat kanseri  araştırmasında  prostat kanserlerinin %87 oranında multifokal olduğu bildirilmiştir(283). 

-Lokalize prostat kanseri için fokal tedavilerin (FT) şimdiye kadar verilerinde fonksiyonel sonuçlar yönünden oldukça olumlu sonuçlar görülmesine rağmen onkolojik etkinlikleri belirsizliğini korumaktadır. Son 20 yılda FT gören hastaların %76 nın GS 6 hastalar olduğu, son 5 yılda FT uygulanan hastaların %51 nin GS 7 hastalar olduğu, GS  8 hasta oranının çok yüksek olmadığı ve  stabil olduğu, araştırmalardan FT için en uygun hasta gurubunun orta risk gurubu hastalar olduğu belirtilmektedir(284,285). Orta risk gurubu hastalar için FT vs AS tercihi halen tartışmalıdır.

-Fokal tedavi uygulamalarından sonra hasta takipleri için optimal standart kurallar tam oluşturulamamıştır, fokal terapi sonuçlarının biyopsi ile değerlendirilmesi altın standarttır. Lokalize Pca için RP veya RT’den sonra tedavi başarısızlığını belirleyen, başarı-başarısızlık  için  PSA eşik değerini gösteren kriterler bulunmaktadır. Fokal tedaviden sonra başarısızlığı (canlı kanser hücreleri yada kanser dokusunun varlığını) gösteren PSA kriteri tam olarak belirli değildir. Fokal tedavi sonrası başarısızlık için PSA kriteri belirlemenin zorluklarından biri de tedavi edilen foküsün dışındaki sahalarda kanser olup olmadığının  belirsiz olmasıdır.  Fokal tedavi uygulanan bölge dışındaki sahalar  “BPH dokusu, klinik önemli yada klinik önemsiz kanserlerin bulunduğu sahalar” olabilir,  bu sahalarda PSA üretimi devam etmektedir.Herkesin kabul edebileceği gibi tedavi başarısızlığının kesin kanıtı tedavi sonrası yapılan biyopsilerin sonucuyla belirlenir. Ancak HIFU yada diğer fokal tedaviler  sonrası her hastaya biyopsi şart mı yada biyopsi için kriter ne olmalı soruları sorulabilir.

–FT’le ilgili bir başka konu da uzun süreli sonuçlarının olmamasıdır ya da sonuçlarının radikal tedavilere göre daha kısa süreli olmasıdır. Bu eleştirilere  rağmen FT’ler RP için yüksek riskli olan, morbiditesi yüksek olan, yaşı ileri olan, AS’i yetersiz bulan  kişilerde uygulanabilecek  bir tedavi opsiyonu olabilir. Bazı araştırmacılar radyoterapi (RT) takiplerinde olduğu gibi FT’den sonra takiplerde “PSA nadir” in kriter alınmasını önermişlerdir(286,287). HIFU dan sonra %PSA azalmasının( %PSA azalması= nadir PSA / pre-PSA) “herhangi bir ilave tedavi gereksiniminin ve radikal tedavi gereksiniminin”  bağımsız prediktörü olduğu (her ikisi için de p<0.001),  HIFU’dan sonra PSA azalması %90 dan fazla olanlarda 5 yılda ilave tedavi gereksinimi ihtimalinin %20 olduğu, eğer PSA azalması %10 dan az ise 5 yılda ilave tedavi gereksinim ihtimalinin %70 olduğu, PSA azalması %25 den az olan hastaların yakın takip edilmesi gerektiği  bildirilmiştir(288).

-Hopstaken et al nın Pca için fokal tedavide son 5 yılda değişiklikler ile ilgili review çalışmalarında; tedavi görmüş lezyon sahalarında csPca rastlanma oranının uygulanan tekniklere göre HIFU’da ortalama 25 aylık sonuçlarda %14.7  olduğu, IRE (irreverzibl electroporation) uygulananlarda ortalama 12 aylık takiplerde %8.5 olduğu, FLA (fokal laser ablasyonu)  uygulananlarda ortalama 26 aylık takiplerde ortalama %17 olduğu, krioablasyon uygulananlarda ortalama 19 aylık takiplerde %15 olduğu, PDT (fotodinamik terapi) uygulananlarda   6-24 aylık takiplerde %10 olduğu, fokal brakiterapi uygulananlarda %0 olduğu, RFA (radyofrekans ablasyon ) uygulananlarda %20 olduğu, PAE (prostatik arteryel embolizasyon)  uygulananlarda %60 olduğu bildirilmiştir(284). Fonksiyonel sonuçların (idrar kontinansı ve erektil fonksiyonlar) genel olarak yüksek oranda iyi olduğu belirtilmektedir.

Fokal tedavi olarak krioablasyon (CA)

-Fokal tedavi seçeneklerinden biri de krioablasyondur (CA). Primer tedavi seçeneği olarak krioablasyon da HIFU gibi hemigland yada tüm gland olarak uygulanabilmektedir. Lokalize prostat kanseri için krioablasyon genelde primer tedaviden sonra nüks durumunda  salvage tedavi olarak önerilmekte, nadiren de primer tedavi olarak önerilmektedir. Gerek krioablasyon  gerekse diğer fokal tedavi uygulamalarında LND yapılmaması, sadece görüntüleme yöntemlerine göre LN durumunun değerlendirilmesi önemli dezavantajlardan biridir.

– Düşük, orta ve yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserli 160 hastada  hemigland cryoablation’un (CA’nun) 5 yıllık onkolojik ve fonksiyonel sonuçlarının  araştırıldığı  retrospektif çalışmada; CA’nun index lezyonun olduğu prostat lobuna uygulandığı, D’Amico  risk kriterlerine göre hastaların %18 nin düşük, %66 nın orta ve %16 nın da yüksek risk gurubunda olduğu, 5 yılllık  başarısız olmayan tedavi  oranının (failure-free survival, FFS, stablite) %85 olduğu, aynı sürede BCR gelişmeme (BCR failure-free) oranının %62 olduğu, klinik önemli Pca(csPca) gelişmeme oranının %89 olduğu, pad kullanmadan kontinansın %97 olduğu, yeterli ereksiyon varlığının %73 olduğu, rektal fistül yada mortalite gelişmediği bildirilmiştir(289). Bu veriler  hastaların konvansiyonal definitif  tedavi (RP ve veya RT) sonuçlarında olduğu gibi değerlendirilememektedir, FFS gibi hastalığın sonucunun net olarak bilinmediği kriterler kullanılmaktadır. Donelly et al CA sonrası biyopsilerde %7.7 nüks görüldüğünü  bildirmişlerdir(290).

Vasküler hedefli fototerapilerdir (VTP)

-Bir diğer fokal tedavi opsiyonu vasküler hedefli fototerapilerdir (VTP). VTP uygulamasının  anestezi altında yapıldığı, bu uygulamada “padeliporfin di potassium” enjekte edildikten sonra perineal bölgeden laser ışınlarıyla en geniş kanserli prostat dokusunun hedeflendiği, prostat dokusundaki damarlarda oklüzyon ve bunu takiben koagülatif nekroz geliştiği belirtilmektedir(291). Padeliporfin düşük güç laser ile aktive olan bir fotosensitizer’dir, lokal vasküler oklüzyon yaparak etki eder. Düşük risk gurubu 413 lokalize prostat kanserlide  vasküler hedefli fototerapi ile parsiyel gland ablasyonu versus aktif izlemin  etkinlik yönünden karşılaştırmalı randomize prospektif çalışmada; 2 yılda radikal tedaviye geçiş oranlarının VTP vs AS guruplarında %7 vs %32 olduğu, radikal tedavi gereklilik sebeplerinin iki gurupta benzer olduğu(grade yükselmesi, kanser volümünde artış, PSA yükselmesi, hasta seçimi), kanser progresyon oranı ve grade yükselmesinin VTP gurubunda anlamlı derecede daha düşük olduğu(her ikisi için de p=0.001), çalışma sonucu biyopsilerde negatiflik oranının VTP vs AS guruplarında %50 vs %14 olduğu, GS 7 yada daha yüksek kanser oranının VTP vs AS guruplarında sırayla %16 vs %41 olduğu(s) bildirilmiştir(291). Düşük risk gurubu 82 Pca’lide padeliporfin ile yapılan VTP’de; ortalama takibin 68 ay olduğu, tedaviden 6 ay sonra tüm hastalara biyopsi yapıldığı, ortalama progresyonsuz survival’ın 86 ay olduğu, tedaviden 6 ay sonra ortalama PSA düşüşünün %41 olduğu ve takipte stabil kaldığı, 115 prostat lobuna tedavi uygulandığı ve bunların 94 ünde klinik önemli kanser bulunamadığı, 82 hastanın 20 sine  radikal tedaviler (RP, brakiterapi) uygulandığı bildirilmiştir(292).

Düşük risk gurubunda radyoterapi (RT)

-Düşük risk gurubunda aktif (primer) tedavi olarak RP  ilk tercih olmadığı gibi RT  de ilk tercih olmamaktadır. Ancak düşük risk gurubu bir kısım hastalara ilk tercih olarak RT önerilebilmekte ve uygulanmaktadır. Çoğunluğu düşük-orta risk gurubu hastadan oluşan, 95791 hastanın verilerini kapsayan, cerrahi vs RT tedavilerinde tüm sebeplerden ölüm ve prostat kanserine spesifik ölüm oranlarını karşılaştırmayı amaçlayan review-meta analiz araştırmasında; RT gören hastalarda RP uygulananlara  göre tüm sebeplerden ölüm oranının anlamlı derecede artmış olduğu(p<0.00001) ve bu sonucun hem düşük risk gurubunda hem de orta risk gurubunda aynı olduğu, bu sonucun hem ABD hem de dünyadaki diğer ülkelerde aynı olduğu, 118830 hastanın verilerine göre de prostat kanserine özgü mortalite oranlarının RT görenlerde RP uygulananlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu(p<0.00001), bu sonucun da hem düşük risk gurubunda hem de orta risk gurubunda aynı olduğu ve tüm coğrafi bölgelerde benzer olduğu bildirilmiştir(293).

                                                                                                Prof.Dr.Mesut Çetinkaya

                                                                                                Nisan  2025-Ankara