Lokalize prostat kanserlilerde tedavi yöntemleri olarak hasta tercihleri, yıllara göre değişimler

-Lokalize prostat kanserlerinde  hastalığın risk gurubuna, evresine, hastanın yaşına ve komorbidite durumuna göre gerek klinisyenin gerekse hastaların tercihleri önceki yıllara göre farklılaşmıştır. Günümüzde lokalize Pca için başlıca tedavi seçenekleri en konservatif olanlardan başlanarak sıralandığında “sadece izlem (watchful waiting), aktif izlem (AS), hormonal tedavi (HT),  radikal prostatektomi, radyoterapi, brakiterapi (BT), fokal tedaviler (FT)”  sayılabilir. Lokalize prostat kanserinde bu tedaviler hastalığın evresine, organa sınırlılık durumuna, risk kategorisine göre tek başına yada kombine olarak uygulanabilirler. Lokalize prostat kanseri tedavisi olarak bunlardan RP, RT, BT literatürde aktif  tedaviler (küratif, definitiv tedavi, “curative intent therapies”) olarak da geçerler. Lokalize prostat kanserinde hormonal tedavinin primer tedavi olarak yeri oldukça sınırlıdır, uygulanırsa da genellikle diğer tedavilerle  kombinasyonu tamamlayıcı olarak kullanılmaktadır.  Lokalize prostat kanserinde HT primer tedavi amacıyla kullanılırsa, özellikle düşük risk gurubunda,  survival açısından yarar getirmediği gibi zararlı da olabilmektedir. İstisnai durumlarda HT primer tedavi amacıyla kullanılabilir.

-ABD verilerine göre düşük risk gurubu ptostat kanserlerinde  (Pca)  tedavi tercihi olarak küratif olmayan yaklaşım (aktif izlem-AS veya sadece izlem- watchful waiting-WW )  artarken orta risk gurubunda AS’in azaldığı yada stabil kaldığı belirtilmektedir. Düşük risk  gurubu hastalarda  “cerrahi  (radikal prostatektomi, RP) veya  radyoterapi (RT)  gerekmeden” 10 yıllık kansere özgü sağ kalımın %97 olması(1,2) AS’de alınan sonuçları doğrulamaktadır. Lokalize prostat kanseri için küratif tedavi tercihlerinde en yüksek oranda RP olmaktadır, ikinci olarak RT ve daha sonra fokal tedaviler olmaktadır. ABD verilerine göre beyaz ırktan olanların daha çok RP’yi, siyah ırktan olanların RT yi tercih ettiği, yaş arttıkça RP tercihinin azaldığı belirtilmektedir.

-Lokalize Pca teşhisi konduğunda hastanın yaşı, hastalığın evresi, komorbidite durumu, risk kategorisi (Gleason Grade Gurup) göz önüne alınarak hastaya tedavi alternatifleri ve bunların avantaj ve dezavantajları anlatılır, hastanın tercihi de göz önüne alınarak karar verilir. Bu kararlar büyük merkezlerde çoğu zaman  “içinde ürolog, radyasyon onkoloğu, medikal onkolog ve bazen patoloğun da olduğu onkoloji heyetince “ verilir, ancak hastayı primer tedaviye yönlendirmede ürolog başat rol oynar. Hasta ile birlikte karar verilirken ürolog hastanın tercihinden farklı düşünüyorsa bunu hastanın algılayabileceği seviyede izah etmelidir.

–Son yirmi yılda lokalize Pca’lerinde hastaların risk guruplaması farklılaşmış olup günümüzde ISUP (International Sociey of  Urological Pathology) kriterlerine göre “Gleason Grade Gurup 1-5” arasında değerlendirilmektedir. Lokalize Pca’li olup “Grade Gurup 1” olan hastalar çok düşük ve düşük risk gurubundaki hastalardır. Bu gurup hastalar için  ürolojide trend gittikçe artan bir oranda aktif izleme  doğru yönelmektedir. Bazı araştırmacılar seçilmiş orta risk gurubu lokalize Pca’lilere de AS önermektedirler. Ancak çok düşük ve düşük risk  gurubu hastalara günümüzde primer tedavi tercihi olarak RP, RT, BT, FT gibi yöntemleri önerenler veya uygulayanlar da bulunmaktadır. Araştırmalarda çok düşük ve düşük risk gurubundaki hastalarda AS’in  RP veya RT nin sağladığı survival’a yakın oranda katkı sağladığı, uzun süreli sonuçlara göre Pca sebebiyle ölüm riskinin RP’ye göre biraz daha yüksek olmakla birlikte oldukça düşük oranda olduğu göz önüne alınırsa bu gurup hastalarda AS tercihinin genellikle yanlış olmadığı görülmektedir. Çok düşük ve düşük risk gurubunda aktif tedavi uygulanmasının objektif  endikasyonu “hasta düşük risk gurubunda olduğu halde multi odaklı Pca olması” olabilir. Bir paradoks olarak RP yapılan hastaların en büyük çoğunluğu düşük risk gurubundaki hastalardan oluşmaktadır.

–AS yaygınlaşmadan önce düşük risk gurubu hastalarda en çok tercih edilen ve uygulanan tedavi yöntemi RP idi.  CaPSUR verileri baz alınarak yapılan  araştırmada  11892 lokalize Pca’lide tedavi yöntemlerine göre dağılımın  %49.9 una RP, %11.6 sına radyoterapi (EBRT), %13.3 üne  brakiterapi, %4 üne krioablasyon , %11.6 sına ADT ve %6.8 ine de aktif izlem uygulandığı bildirilmiştir(3).  Zamanla bu tercih oranlarında değişim gözlenmiştir.                                             NCDB(National Cancer Database) ve SEER verilerine göre 2004-2010 döneminde teşhis edilen 465591 düşük risk gurubu, 237257 orta risk gurubu Pca’lilere  tedavi yaklaşımlarının değerlendirilmesinde; düşük risk gurubunda küratif olmayan yaklaşımın SEER verilerine göre %21 den %32 ye, NCDB verilerine göre de %13 den %20 ye yükseldiği bildirilmiştir(4).  2004-2010 döneminde “yaşın yüksek olmasının, PSA seviyesinin düşük olmasının, klinik evrenin düşük olmasının, komorbidite indeksinin yüksekliğinin, evli olmamanın”  küratif olmayan yaklaşım oranını anlamlı derecede arttırdığı belirtilmiştir(4). Bu araştırmada orta risk gurubu Pca’lilerde küratif olmayan yaklaşım oranının 2004-2010 döneminde %18 den %14 e düştüğü, sonuç olarak belirtilen dönemde düşük risk gurubunda küratif olmayan yaklaşım artarken orta risk gurubunda azaldığı yada stabil kaldığı belirtilmiştir. Düşük risk gurubu Pca’lilerde yıllar geçtikçe küratif olmayan yaklaşım oranının ve trend’inin arttığı görülmektedir. Bu artıştaki temel dayanak 18 yıllık takip sonuçlarına göre düşük riskli Pca’lilerde kanser dışı ölüm riskinin Pca’inden ölüm riskinden dramatik olarak daha yüksek bulunmuş olmasıdır(5).

-SEER verileri baz alınarak ABD’de yapılan bir diğer araştırmada da 38634 Pca’li hastadan %23 ünün lokalize Pca kanseri için tedavi almadığı, %40 nın RP olduğu, %36 sının RT gördüğü  ve % 1 inin de diğer tedavileri tercih ettiği,  beyaz ırktan olanların daha çok RP’yi, siyah ırktan olanların RT yi tercih ettiği, yaş arttıkça RP tercihinin azaldığı belirtilmiştir(6).

-NCCN(National Comprehensive Cancer Network) verilerine dayanarak 2004-2012 döneminde 598640 lokalize prostat kanserlide tedavi tercihlerine dayanarak yapılan araştırmada da düşük risk gurubu hastalarda izlemin (aktif izlem veya watchful waiting) %9.1 den %21.3 e çıktığı ve radikal prostatektominin %29.5 den %51.1 e çıktığı, bunların tersine EBRT oranının %24.3 den %14.5 e düştüğü, brakiterapinin de %31.7 den %11.1 e düştüğü, benzer özelliklerin orta-yüksek risk guruplarında da görüldüğü, yüksek risk gurubu hastalarda RP nin %25.1 den %43.4 e yükseldiği, çok değişkenli analizlerde küçük ırksal guruplardan olanların, sosyal güvencesi olmayanların  ve gelir seviyesi düşük olanların daha az RP’yi tercih ettikleri bildirilmiştir(7).

-Yakın zamanda yapılan ProtecT randomize kontrollü çalışmasında da;  lokalize prostat kanserlilerde aktif izlem, radikal prostatektomi, radyoterapinin “mortalite, kanser progresyonu,  tedavilerin  yan etkileriyle ilgili”  10 yıllık sonuçlarına göre; 1643 hastanın sonuçlarında AS’deki hastalarda Pca sebebiyle ölümün RP ve  RT guruplarından daha yüksek olduğu fakat aradaki farkın anlamsız derecede olduğu(AS, RP, RT görenlerde Pca sebebiyle ölüm oranı sırayla %1.85, %0.67, %0.73), ancak AS vs radikal tedaviler kombine olarak karşılaştırıldığında (AS versus  RP +RT)  aradaki farkın anlamlı derecede olduğu, RP ve RT gurupları arasında ölüm oranının benzer olduğu, metastaz durumunun AS, RP, RT guruplarında sırayla %5.6, %2.4, %2.7  olduğu, hastalık progresyonunun ise aynı sırayla %20.35, %5.87 ve %6.62  olduğu bildirilmiştir(8).

-Çok düşük ve düşük risk gurubu hastalarda aktif (küratif)  tedavilerden ziyade AS’in seçilmesinin doğru yaklaşım olacağını gösteren çalışmalardan ikisinin de Sunnybrook ve Johns Hopkins çalışmaları olduğu söylenebilir.  Sunnybrook AS gurubu Grade Gurup 1 hastalarda 15 yıllık metastaz oranının %6 olduğunu(9,10), Johns Hopkins  gurubu  ise %75 i çok düşük riskli olan hasta gurubunda 10 yıllık metastaz oranının %0.6 olduğunu bildirilmişlerdir(11).

-Bu araştırmalardan da görüldüğü gibi lokalize prostat kanserlerinin çok düşük ve düşük risk guruplarında AS gittikçe artan bir trend göstermekte, küratif tedavi seçeneği olarak RP azalan bir trend göstermekte, RT ise AS kadar olmasa da eski yıllara  göre artan bir tercih trendi göstermektedir.

Radyoterapi yöntemleri

Konvansiyonel Radyoterapi

– Literatürde Pca için konvansiyonal radyoterapi “RT, EBRT, IMRT” gibi farklı terimlerle ifade edilmektedir. Konvansiyonel radyoterapi (RT) “external beam radyoterapi” (EBRT) olarak da bilinir. EBRT genellikle gama ışınları ile gerçekleştirilir. Mesane ve rektuma yan etkileri azaltmak için 3D konformal radyoterapi(3D-CRT) tekniği uygulanır. 3D-CRT’nin daha gelişmiş, sofistike şekli intensity-modulated radiation therapy(IMRT) dir, radyasyon dozunu geometrik sahaya lokalize eder, yani kanserli foküs üzerine odaklar. Görüntü rehberliğinde uygulanan IMRT’nin (IGRT) EBRT için altın standart olduğu, çünkü konformal radyoterapiye göre daha az toksik etki gösterdiği belirtilmektedir(12). Yüksek enerjili protonların yada netronların (heavy-particle) uygulandığı RT tipleri de vardır, kanserli bölgeye yüksek doz, etrafına daha düşük doz verilir, bu uygulamanın ekonomik maliyeti  daha yüksektir. Stereotactic body RT(SBRT, CyberKnife) küçük bir sahaya yüksek doz RT verilmesidir. Heavy-Particle RT yüksek doz proton-nötron terapidir, konvansiyonal foton terapiye üstünlüğü gösterilememiştir(13). Proton beam therapy’nin önceleri yüksek doz radyasyon verme avantajı olduğu ancak bugün aynı dozun IMRT ile sağlanabildiği, proton beam monoterapinin barsaklara, kontinansa ve seksüel fonksiyonlara yüksek derecede yan etkilerinin olduğu belirtilmektedir(14).

-Lokalize Pca için primer tedavi amaçlı RT’de uygulanan doz genelde 76-80 Gy dir, düşük risk gurubu hastalara 70-72 Gy, orta risk gurubu hastalara 75-76 Gy, yüksek risk gurubu hastalara  da 80 Gy yada daha yukarı dozlar  uygulanmaktadır. Lokalize yüksek risk gurubu hastalardastandart uygulama pelvik lenfatiklerin de dahil edildiği doz ayarlamalı IMRT’dir. Bunlarda uzun süreli(2-3 yıl) ADT eklenmesi önerilmektedir. Lokal ileri evre Pca’lilerde (T3-4 N0,M0) IMRT + 2-3 yıl süreli ADT uygulamalarında daha iyi tüm sağ kalım (OS) sağlanmaktadır. EBRT + ADT uygulanmasında  onkolojik sonuçlar tek başına EBRT yada tek başına ADT’ye göre anlamlı derecede daha üstündür. Yüksek risk gurubu  hastalarda radyoterapi  ile docetaxel kombinasyonunun survival’a katkısı belirsizdir. cN0 Pca’lilerde proflaktik olarak pelvik LN’larının ışınlanmasının (45-60 Gy) yüksek risk gurubu hastalarda yararı görülmediği, diğer bir ifadeyle klinik olarak N0 (yani cN0) olan hastalarda lenf nodlarının proflaktik olarak ışınlanması önerilmemektedir  belirtilmektedir(12).

–Radyoterapide fraksiyon farklılıkları: Son yıllarda lokalize prostat kanserinin radyoterapi  ile tedavisinde   fraksiyonları azaltma (hipofraksiyon) eğilimi dikkat çekmektedir. Bunda en başta gelen amacın  maliyeti düşürme, zaman kaybını azaltma  olduğu bilinmektedir. Hipofraksiyone uygulamalarda da konvansiyonel uygulamalardakine eşit şema uygulandığı, sadece fraksiyon sayısının azaltılmış olduğu belirtilmektedir(15,16). Prostat kanserinde kanserli dokunun  radyoterapiye hassasiyetinin onu çevreleyen dokunun (benign dokunun) hassasiyetinden daha yüksek olduğu, bu sebeple hipofraksiyone uygulamada her fraksiyonda daha yüksek doz ışın verilmesinin normal dokuda toksisite artışından ziyade kanser dokusunda ölümü daha çok artıracağı görüşü ileri sürülmektedir(15,16). Hoffman et al nın bu çalışmasında ve  editoryal yorumda çalışmadaki hastaların çoğunun GS 6-7, cT1c ve PSA<10 ng/ml olması sebebiyle düşük risk gurubu oldukları, 5 yıllık takipte hipofraksiyone uygulamadaki hastalarda gecikmiş gastrointestinal toksisitenin iki kattan daha fazla olduğu, editoryal yorumda  “bu çalışmanın provokatif olduğu, bunun ultrafraksiyone uygulama sınırlarına(fraksiyon başına 5 Gy) çekilmemesi gerektiği” bildirilmiştir(15,16).

-Hipofraksiyone (HFRT)  uygulamalardan başka bir de “ultrahipofraksiyone” uygulamalar vardır;  konvansiyonel radyoterapide “78 Gy 39 fraksiyon” uygulanmasına  karşılık ultrahipofraksiyone uygulamada  “42.7 Gy 7 fraksiyon” uygulandığı, iki gurup arasında “failure-free survival” yönünden (başarısızlığın olmadığı survival süresi olarak anlaşılabilir) fark olmadığı, 1 yıl sonunda ultrahipofraksiyone gurupta erken üriner toksisitenin  daha yüksek oranda görülmesine rağmen 5 yıl sonunda iki gurup arasında barsak yada üriner toksisite yönünden anlamlı farklılık görülmediği, onkolojik etkinliğin kabul edilebilir derecede olduğu bildirilmiştir(17,18). HFRT’nin etkinliği, toksisite derecesinin kabul edilebilir ölçüde olması, hasta konforu açısından olumlu olması, kaynakların kullanımının (ekonomik ve zaman açılarından) avantajlı olması gibi sebeplerle “the American Society of Therapeutic Radiation Oncology” hipofraksiyone uyugulamayı güçlü bir şekilde (strongly) desteklemiştir(19). “Prostate Cancer Study 5 (PCS5)” çalışmasında yüksek risk gurubu Pca’lilerde 68 Gy/25 Fx ve pelvik lenf nodlarına 45 Gy/25 Fx HFRT  uygulamasının emniyetli olarak yapılabildiği belirtilmiştir(20,21). HFRT’nin akut ve geç  genitoüriner/ gastrointestinal toksisitelerinin minimal olduğu belirtilmektedir.

-Niazi et al nın  “klinik olarak lokalize yüksek risk gurubu  prostat kanserinde hipofraksione radyoterapi versus doz ayarlamalı konvansiyonal radyoterapi (CFRT) ” sonuçlarını bildirdikleri randomize faz 3 çalışmalarında; çalışmanın 2012-2015 dönemi hastaları kapsadığı, CFRT’nin 76 Gy/38 fraksiyon (Fx) 7.5 haftada vs HFRT’nin de 68 Gy/25 Fx 5 hafta olarak uygulandığı, sonuç olarak 3,5,7 yılda iki uygulama arasında tüm sağ kalım (OS), prostat kanserine özgü sağ kalım (PCSS), biyokimyasal nükssüz sağ kalım (BCRFS) ve uzak metastazsız sağ kalım (DMFS) yönlerinden anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir(22).

-Kishan et al nın  lokalize prostat kanseri için yüksek doz RT ve  ADT’ nin “network meta-analiz  sonuçlarını” bildirdikleri araştırmalarında; “düşük doz RT < 74 Gy, yüksek doz RT > 74 Gy” olarak tanımlanmıştır, brakiterapi alanlar yüksek doz RT olarak kabul edilmiştir, kısa süreli ADT  3-6 ay süreli vs uzun süreli ADT  18-36 ay süreli ADT olarak kabul edilmiştir, ADT  ile birlikte yada ADT olmaksızın konvansiyonel “escalated RT” dozunun  79.2 Gy olduğu, 11862 hastanın verilerinin değerlendirildiği ve ortalama takibin 8.8 yıl olduğu, sonuçlarda en yüksek relatif iyileşmenin RT dozu göz önüne alınmaksızın uzun süreli ADT alanlarda görüldüğü, RT doz ayarlamasının ADT uygulanmadığında  metastazsız survival’da (MFS’da)  iyileşme sağlamadığı, yüksek doz RT + uzun süreli ADT’nin BCRFS için ve uzun süreli sonuçlar açısından optimal tedavi stratejisi olduğu bildirilmiştir(23).  Hipofraksiyone uygulamaların sonuçları için halen kesin yargı verilememektedir.

Brakiterapi (brachytherapy, BT)

-Radyoterapinin bir diğer yöntemi “brakiterapi (brachytherapy, BT) dir. Brachytherapy radyoaktif partiküllerin prostat içine yerleştirilmesiyle gerçekleşir, bu radyoaktif partiküller yüksek doz radyasyon verirler. Brakiterapi lokalize prostat kanserlerinde primer tedavi olarak tek başına uygulandığı gibi yüksek risk gurubunda EBRT + brakiterapi olarak da uygulanmaktadır. Tüm prostat glandına uygulanabildiği gibi sadece kanserli prostat lobuna “parsiyel gland BT” olarak da uygulanabilmektedir.  Çoğunlukla “kalıcı, permenant”  iyot-125, palladium-103, cesium-131 partikülleri kullanılır. İyot-125 de 145 Gy, palladium-103 de 125 Gy doz ışın salınır(13). Prostat volümü yüksek olduğunda brakiterapi uygulamak zordur, öncesinde prostatik volümü azaltmak için ADT gerekebilir. Brakiterapi sonrası üriner  semptomlar EBRT’ninkinden daha yüksektir. Brakiterapi sonrası TUR-P yapılırsa inkontinans riski standart benign prostat hiperplazisinde rastlanan inkontinans oranlarına göre daha  yüksektir, brakiterapili hastalara implantlar sebebiyle TURP yapmak güçlük arzeder. Brakiterapide erektil disfonksiyon (ED) oranı da EBRT’de rastlanan oranlardan  daha yüksektir, proktit ve rektal hasar EBRT’de rastlanan oranlardan daha azdır. Brakiterapiden sonra ilk yıl içinde irritatif ve obstrüktif semptomların belirgin artış gösterdiği birçok çalışmada belirtilmiştir(24-26). Brakiterapi sonrası bu “IPSS flare” in 1 yılda bir hayli düzeldiği belirtilmesine rağmen Merrick et al’nın çalışmasında brakiterapi sonrası TURP yapılan hastaların %50 sinde belirgin üriner disfonksiyon geliştiği bildirilmiştir(27). Kollmeier et al tarafından da brakiterapi sonrası TURP yapılan 38 hastadan %18 inde inkontinans görüldüğü  bildirilmiştir(28).

– Sandler et al nın “Grade Gurup (GG)   5 prostat kanserlilerde tüm pelvis radyoterapi versus tüm pelvis radyoterapi + brakiterapi sonuçlarının  araştırıldığı  retrospektif çalışmalarında”; tümü ADT alan GG 5   299 hastaya tüm pelvis EBRT vs 320 hastaya da tüm pelvis EBRT + BT uygulandığı, 5 yıllık biyokimyasal nükssüz survival (BRFS) oranlarının tüm pelvise  EBRT uygulanan gurupta vs EBRT + BT gurupda sırayla %66 vs %88 olduğu(s), tüm pelvisi ışınlamanın (sadece prostat bölgesini ışınlamaya göre) uzak metastazsız survival’ı ve prostat kanserine özgü survival’ı anlamlı derecede etkilemediği(ns) bildirilmiştir(29).

– Primer tümörün standart doz radyoterapi ile tedavisi sonucunda bazı hastalarda metastaz gelişmesinin sebebi “primer tümörün yetersiz tedavisi sonucudur” hipotezi ileri sürülmektedir(30).Bu konuda bir diğer görüş de “lokal tedaviye başlandığında görüntüleme gereçleri ile tespit edilemeyen mikrometastazların var olabileceği” görüşüdür(31,32). RT’den sonra uzak metastaz gelişmesi en çok yüksek risk gurubu lokalize Pca’lerinde olmaktadır.

-Groen et al nın  orta-yüksek risk gurubu lokalize prostat kanseri için “EBRT  versus      EBRT +  simültane focal boost” uygulamasının lokal nükssüz survival’a ve uzak metastazsız survival’a etkisini  araştırdıkları çalışmalarında; orta-yüksek risk gurubu 571 hastanın 1:1 oranında 77 Gy 35 fraksiyon EBRT versus 77 Gy EBRT + 95 Gy  makroskopik visible tümöre fokal boost (brakiterapi) tedavisine randomize edildikleri, ortalama takibin 72 ay olduğu, bazal özelliklerin her iki gurup için benzer olduğu, hastaların %84 nün yüksek risk gurubunda olduğu, her iki gurupta hastaların %65 nin hormonal tedavi aldığı, standart tedavi uygulanan 40 hastada vs standart tedavi + boost uygulanan 26 hastada nüks geliştiği, lokal metastazsız survival ve uzak metastazsız survival’ın  standart tedavi + boost uygulananlarda sadece standart tedavi uygulananlara göre anlamlı derecede (s) daha yüksek olduğu bildirilmiştir(30). Groen et al lokal nüks ve uzak metastaz kararında histopatolojik kriterin (biyopsi) olmamasını limitasyon olarak belirtmişlerdir. FLAME çalışmasının ilk raporunda (33) EBRT + simültene boost uygulananlarda daha iyi biyokimyasal nükssüzlük oranı elde edilmesine rağmen tüm sağ kalım (OS) ve metastazsız sağ kalım (MFS) yönlerinden iki gurup arasında anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir.

– Johnson et al nın 2004-2012 döneminde orta-yüksek risk gurubu hastalarda ADT + EBRT

versus ADT +EBRT + düşük doz brakiterapi (BT) uygulamalarında; tüm sağ kalım yönünden düşük doz brakiterapi  uygulanan gurupta   anlamlı derecede daha iyi sonuç alındığı, 7 yıllık ortalama tüm sağ kalımın ADT+EBRT+ düşük doz BT  uygulananlarda %82 vs ADT+ EBRT  uygulananlarda %73 olduğu bildirilmiştir(34).Morris et al nın  çalışmasında orta-yüksek risk gurubu Pca’lilerde tüm pelvis EBRT + ADT ve düşük doz BT +ADT   uygulanmasında BT + ADT  uygulananlarda BCR sonuçlarının daha iyi olduğu fakat 7 yıllık tüm sağ kalım yönünden iki gurup arasında anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir(35).

-1992-2000 döneminde   Pca’li 1449 hastaya kalıcı brakiterapi uygulanan çalışmada bir kısım hastaya neoadjuvan olarak ADT uygulandığı, bir kısım hastaya BT ile birlikte EBRT uygulandığı, total 400 hastanın (%27) neoadjuvan ADT aldığı, 301 hastaya(%20) brakiterapi ile birlikte eksternal beam RT yapıldığı, ortalama takibin 82 ay olduğu, 12 yılda tüm sağ kalımın %81, hastalığa özgü sağ kalımın %93 olduğu bildirilmiştir(36).

-Orta risk gurubundaki Pca’lilerde  monoterapi olarak yüksek doz brakiterapi çalışmasında da; klinik evre T2b/T2c, GS 7 yada PSA 10-20 ng/ml olan 284 hastaya monoterapi olarak yüksek doz brakiterapi uygulandığı, ortalama takibin 35.1 ay olduğu, 5 yıllık kansere özgü survival’ın ve  lokal kontrolün %100 olduğu, uzak metastazsız survival’ın %98.8 olduğu, biyokimyasal nükssüz survival’ın %94.4 olduğu, ilk tedaviden sonra hastaların %2.5 inin pad kullanmak ihtiyacı gösterdiği, %4.2 hastada grade 1  rektal toksisite görüldüğü bildirilmiştir(37).

– Orta-yüksek risk gurubu prostat kanserlerinde doz ayarlamalı radyoterapi(Dose- Escalated External Beam Radiotherapy, EBRT) versus  EBRT + Brakiterapi’nin  survival sonuçlarına etkisinin araştırıldığı çalışmada 2004-2006 döneminde klinik evre cN0M0, orta-yüksek risk gurubundaki Pca’li  20279 hastadan   %71.3 hastaya  sadece EBRT vs %28.7 hastaya  da EBRT + BT uygulandığı, ortalama takibin 82 ay olduğu, 5 ve 7 yıllık tüm sağ kalımın sadece EBRT uygulananlarda %84.7 ve %75.5 vs EBRT + BT uygulananlarda ise %90.7 ve %84 olduğu, EBRT +BT uygulanmasının   tüm sağ kalımın sadece EBRT uygulanmasına  göre anlamlı derecede  artmasında  etkili faktör olduğu,  yüksek doz(79.2-81 Gy) sadece EBRT alanlarda tüm sağ kalımın EBRT + BT alanlardakine benzer olduğu, aradaki farkın anlamlı derecede olmadığı bildirilmiştir(38).EBRT + BT de radyoterapinin toksik etkilerinin sadece EBRT’ye göre daha yüksek olduğu bilinmektedir. ABD’deki  uygulamalarda son dekat’da BT uygulamalarının nispeten azaldığı belirtilmektedir(38). 

– Brakiterapide  başarı yada başarısızlık değerlendirilmesinde Phoenix kriterlerinin kullanımının doğru olup olmadığı tartışmalıdır.  Phoenix kriterleri EBRT (konvansiyonel RT) için geliştirilmiş olup BT’ye uygun olmadığı, Morris et al nın raporunda da düşük doz BT uygulanmış hastaların 96 aylık takibinde nüks görülmeyenlerde ortalama PSA nın 0.02 ng/ml olduğu belirtilmektedir(39,40). Bilindiği gibi BT’de verilen ışın dozu konvansiyonel RT’den daha yüksektir. Orta risk gurubu lokalize Pca’lilerde fokal tedavi olarak parsiyel BT’nin  yeterli olmadığı, tedavi başarısını belirlemede “nadir PSA +2 ng/ml ve PSAV<0.75 ng/ml/yıl”  kriterlerinin birlikte kullanımının sonucu öngörmede daha yararlı olduğu, PSA artışı olan her hastaya biyopsi gerekeceği bildirilmiştir(41).  ¹²⁵I ile tüm gland brakiterapi yapılan düşük risk gurubundaki 921 hastada 5 yıllık başarı Hinnen et al’nın serisinde %95, yine düşük risk gurubundaki 2693 hastayı kapsayan Zelefsky et al’nın serisinde 8 yıllık başarı oranı %82 olarak bildirilmiştir(42,43). Düşük risk gurubu hastalara günümüzde genel olarak aktif izlem (AS) uygulanması yaygındır. Bunlara radikal (küratif) tedaviler  olan RP yada RT uygulanması genel olarak önerilmemektedir. Düşük risk gurubuna konvansiyonal RT’den daha yüksek doz radyoaktivitesi olan BT uygulanmasının da rasyonelini  anlamak güçtür.

Sterotactic body radyoterapi (SBRT), Stereotactic ablative radiotherapy (SABR)

-SBRT (yada diğer bir terimle SABR) konvansiyonel radyoterapiye  göre daha küçük bir hedefin, daha dar bir sahanın “5 gün, günde 7 Gy, toplam 35 Gy”  ışınlanmasıdır. Her fraksiyonda minimum 5Gy ve en fazla 10 fraksiyon tarzında    doğrudan şüpheli LN’larına uygulanan yüksek doz RT”  olarak tanımlanmaktadır. Genellikle primer tedavi sonrası nüksetmiş düşük sayıda yada  tek lenf noduna uygulanır. SBRT az sayıda fraksiyonda yüksek dozların PSMA PET’de saptanan sınırlı sayıda pelvik nodal odağa milimetrik hassasiyetle verilmesidir, yüksek seviyede lokal kontrol sağladığı iddia edilmektedir  ve sistemik tedaviyi geciktirme potansiyeli vardır, ancak barsaklar ve üriner sisteme toksisite riski nedeniyle dikkatli hedefleme şarttır, kapsamlı pelvik elektif ışınlamanın yerini tutmaz. Bu uygulama düşük sayıda nüks lenf nodlarına uygulanan “metastasis directed therapy, MDT” uygulamalarından biridir. Elective nodal radiothepay’ye benzerlik gösterir (günde 2 Gy 25 gün, toplam 50 Gy). Cybernife  sadece SBRT, simültane boost (simultaneous integrated boost, SIB) olarak yani eşzamanlı takviye olarak uygulanabilmektedir. SIB uygulamada ise IMRT/V MAT planında pelvik elektif alanlar daha düşük fraksiyon dozu alırken prostat yatağı ve PET/CT’de saptanmış pozitif nodlara aynı seans içinde daha yüksek doz verilir. Böylece toplam tedavi süresi uzatılmadan biyolojik olarak daha etkin “boost” sağlanır ve doz dağılımı daha keskin biçimde şekillendirilebilir. Elektif nodal ışınlamada ise (ENRT) klinik olarak negatif dahi olsa yayılım ihtimali yüksek pelvik nodal istasyonlar  (obturator, external/internal iliak, gerektiğinde presakral, common iliak)  elektif olarak ışınlanır, amaç varsa mikroskobik odakların eradike edilmesidir, çoğu kez prostat/prostat yatağı ışınlanması ile kombine edilir.  De Bleser  et al nın düşük nodal tutulumlu (oligorecurrent) nüks prostat kanserlilerde “metastaz direkt terapi(MDT)” olarak ENRT vs SBRT karşılaştırmalarında ENRT  uygulamasını  “şüpheli yada  elektif  LN’larına minimum 45 Gy  25 fraksiyon  uygulanan RT”  olarak tanımlamışlardır(44).  De Bleser et al 3 yıllık metastazsız survival’ın (MFS) SBRT gurubunda %68 vs ENRT gurubunda %77  olduğunu ve ortalama 33 aylık takipte 352 hastanın herhangi bir metastaz göstermediğini, uygulama öncesi sadece 1 LN’da metastazı olanlarda ENRT uygulamasının SBRT uygulamasına göre daha uzun metastazsız survival (MFS) sağladığını, birden fazla LN metastazı olanlarda MFS yönünden iki gurup arasında anlamlı fark olmadığını, lenf nodlarında progresyonun SBRT uygulananlarda ENRT uygulananlara göre daha yüksek olduğunu, kemik metastazı, prostat yatağında nüks ve visseral metastazın iki gurupta benzer olduğunu, total nüksün SBRT gurubunda daha yüksek olduğunu, 3 yıllık “kastrasyon rezistant Pca(CRPC) free survival’ın”  iki gurupta benzer olduğunu belirtilmişlerdir(44).

-Oligometastatik Pca’lilerde (kemik sintigrafisi, CT,  PET/CT  ile 1-3 metastaz tespit edilenler)  “stereotactic ablative body radiotherapy, SABR” nin etkinliğini araştıran bir başka çalışmada da  1 ve 2 yıllık lokal progresyonsuz survival’ın %97 ve %93 olduğu, 1 ve 2 yıllık uzak progresyonsuz survival’ın %58 ve %39 olduğu belirtilmektedir(45). Uygulamanın emniyetli olduğu ve kısa süreli sonuçların tatmin edici olduğu bildirilmesine rağmen genelde sonuçlar çok başarılı görünmemektedir. Metastazlı prostat kanserlerinde bir kısım hastada belirlenebilen metastaz sayısı düşük olsa da bunlarda belirlenememiş mikrometastazların var olması ihtimali oldukça yüksektir.

-Andrews et al nın radikal prostatektomi yada radyoterapi sonrasında “solitary oligorecurrent” prostat kanserlerinde ADT uygulanmadan MDT uygulanan hastalarda yaptıkları çalışmada; 67 hastaya MDT olarak cerrahi uygulandığı ve 57 hastaya da MDT olarak SABR uygulandığı, MDT olarak cerrahi uygulananlarda SBRT (SABR)  uygulananlara göre daha yüksek oranda komplet PSA cevabı alınmasına rağmen (%46 vs %19), 3 yıllık biyokimyasal nükssüz survival’ın birbirine yakın olduğu (%17.9 vs %12.3), takiplerde cerrrahi uygulanan vs SBRT uygulanan hastalarda nihayetinde BCR gelişmesi oranlarının benzer olduğu (%92.5 vs %94.7), radyografik progresyon gelişme oranlarının benzer olduğu (%85.1 vs %87.7), sistemik tedaviye geçiş oranlarının (%77 vs %87) ve sistemik tedaviye geçiş sürelerinin (18.5 ay vs 17.8 ay) benzer olduğu, CRPC gelişmesi için geçen ortalama sürenin de benzer olduğu (54 ay vs 50.4 ay) görülmektedir(46). Bu sonuçlara göre oligorekürrent vakalarda MDT olarak cerrahi uygulamanın tatmin  edici sonuç vermediği, BCR nüks ve radyografik progresyon oaranlarının benzer olduğu görülmektedir, MDT olarak cerrahi ile SBRT  karşılaştırılırsa SBRT’nin  “hastaya cerrahinin yaratacağı morbiditelerden sakınma avantajı sağladığı” söylenebilir.

-Lokalize prostat kanserinin primer tedavisi amacıyla da SBRT uygulamaları vardır.

Zelefsky et al  lokalize prostat kanseri için primer tedavi amacıyla SBRT uygulamalarının konvansiyonal IMRT tipi radyoterapi uygulamalarıyla benzer onkolojik sonuçlar verdiğini, IMRT uygulamalarına göre SBRT uygulamalarının  daha az vizit ve daha düşük maliyet (cost) avantajı olduğunu, literatür verilerine göre düşük ve orta risk gurubu lokalize prostat kanserlerinde SBRT vs IMRT sonuçlarının benzer olduğunu, fakat yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde SBRT sonuçlarının belirsiz olduğunu,

– lokalize Pca için SBRT uygulamasından ortalama 2 yıl sonra sonuçların biyopsi ile araştırıldığını, daha düşük kümülativ radyasyon dozu (<40 Gy) alanlarda ve yüksek risk gurubunda olanlarda pozitif biyopsi sonucunun daha yüksek oranda olduğunu, pozitif biyopsi sonucu ile  5 yıl içinde PSA nüksü  arasında yüksek korelasyon var olduğunu, risk gurubuna göre SBRT dozunun ayarlanmasının yararlı olacağını, radyoterapi sonrası nüksün erken tespitinin salvage tedaviler açısından yararlı olduğunu  belirtmektedirler (47).

-SABR(SBRT)  uygulamanın  hormona sensitif sınırlı metastazı olan prostat kanserlerinde uygulanması yanında kastrasyon rezistant prostat kanserlerinde immune checkpoint inhibitors”ler ile (PD-1/PD-L1 ve CTLA-4) birlikte (örneğin avelumab ile birlikte) de uygulandığı bildirilen çalışmalar vardır(48).  Kwan et al nın bu çalışmasında objektif cevap oranının %31 olduğu ve SABR uygulanmayan lezyonlarda objektif cevap oranının %33 olduğu, ortalama radyografik progresyonsuz survival’ın (rPFS) 8.4 ay olduğu, ortalama tüm sağ kalımın 14.1 ay olduğu, tedaviye bağlı grade 3-4  yan etkilerin 6 hastada (%16) olduğu bildirilmiştir(48).

Prostat kanseri için primer tedavi olarak radyoterapi uygulamasında sonuçları değerlendirme kriterleri

PSA

-Radikal prostatektomi sonrası gerek biyokimyasal nüksün (BCR) gerekse klinik nüksün değerlendirilmesi ve/veya takibinde PSA parametresi kullanıldığı gibi radyoterapi  sonrasında da tedavinin etkinliğini değerlendirmede, BCR kararı vermede kullanılan temel gereç PSA parametresidir. 

-RT’nin etkinliğini PSA ile değerlendirmede iki kriter kullanılmaktadır. Bunlardan biri ASTRO(American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) kriteridir, diğeri de Phoenix kriteridir.  ASTRO kriterine göre RT sonrası nadir PSA seviyesinden sonra 6 ayda peş peşe 3 PSA artışı BCR nüks olarak kabul edilmektedir, Phoenix kriterlerine göre de PSA nadir + 2ng/ml yi geçen değerler BCR olarak kabul edilmektedir(13). RT’den sonra PSA seviyesi 2-3 yıla kadar gittikçe azalır, 6 ayda bir ölçülerek takip edilir. RT uygulandığında enflamasyon ve hücre yıkımı sebebiyle geçici PSA yükselmesi görülür, buna “PSA bounce” denmektedir, “PSA bounce”  brakiterapide daha sık görülür(13). RT veya brakiterapi sonrası PSA nın ilk artışı başarısızlık olarak kabul edilmemektedir.                            

–RT sonrası nadir PSA (nPSA): Pca için radyoterapiden sonra “nadirPSA” (nPSA) için tam bir cutoff değeri  bilinmemektedir. Bu konuda Lamb et al nın çalışmalarında; lokal ileri evre (T3) olup sadece RT görenlerde nPSA 1.05 ng/ml, RT sonrası ADT görenlerde ise nPSA 0.2 ng/ml olarak bildirilmiştir(49). Lokalize prostat kanserli, klinik evre T1b-T2bN0M0 204 hastaya küratif RT(total doz 70.35 Gy) uygulanmasıyla ilgili randomize çalışmada ortalama 6.9 yıllık takipte median nPSA değerinin sadece RT alanlarda 0.7 ng/ml, RT + ADT alanlarda 0.1 ng/ml olduğu bildirilmiştir(50). Görüldüğü gibi RT ile birlikte ADT uygulanması sadece RT uygulanmasına göre daha düşük nadir PSA seviyesi sağlamaktadır.

–Zelefsky et al Pca’i için RT görmüş hastaların ortalama 9.1 yıllık takip sonuçlarına göre  RT den 2 yıl sonraki nPSA <1.5 ng/ml olması durumunda  uzak metastaz ve Pca’ne özgü   mortalitenin öngörü olarak yüksek  olmayabileceğini bildirmişlerdir(51).

-RT’den sonra biyokimyasal nüks: Zumsteg et al nın lokalize Pca’leri için definitif tedavi olarak doz ayarlamalı EBRT(75.6-86.4 Gy)  uygulanan hastalarla ilgili araştırmalarında 2694 hastadan 609 da BCR geliştiğini, BCR kararı vermede Phoenix kriteri uygulandığını, ortalama takibin 83 ay olduğunu, biyokimyasal nükslülerde ortalama takibin 122 ay olduğunu, BCR’den sonra metastaz gelişenlerde  “biyokimyasal nüksten uzak metastaza kadar geçen ortalama sürenin”  5.4 yıl ve biyokimyasal nüksten Pca sebebiyle ölüme kadar geçen ortalama sürenin de 10.5 yıl olduğunu, EBRT sonrası PSADT ın daha kısa olmasının(3 aydan kısa olması), ilk teşhiste klinik evrenin daha yüksek olmasının(T3-T4), tedavi öncesi GS nun daha yüksek olmasının(GS 8-10), EBRT sonrasında biyokimyasal nüks gelişmesi süresinin daha kısa olmasının “biyokimyasal nüks sonrası progresyonun prediktörleri” olduğunu,  bu risk faktörlerinden ikisi olanlarda  bir risk faktörü olanlara yada sıfır risk faktörü olanlara göre  uzak metastaz ve kansere özgü mortalite sıklığının daha yüksek olduğunu bildirilmişlerdir(52).

–RT sonrası testosteron (T) kullanımının BCR riskini arttırabileceği belirtilmektedir(53). Pastuszak  et al RT sonrası T tedavisinin RP sonrası T tedavisine göre Pca nüksü yönünden daha fazla riskli olduğunu, çünkü RP de tüm prostatın çıkarıldığını, RT de ise prostatın vücutta var olduğunu, rezüdüel kanserin RT uygulanan  prostatta var olabileceğini, ayrıca LN durumunun ve cerrahi marjin durumunun “prostatın ve lenf nodlarının RT uygulananlarda çıkarılmamış olması sebebiyle” RT uygulananlarda  bilinmediğini  belirtmektedirler(53).

–Küratif RT’den sonra biyokimyasal nüks gösterenlerin %10 u  düşük risk gurubu Pca li hastalardan oluştuğu, %60 nın   yüksek risk Pcalilerden oluştuğu belirtilmektedir(39,54-56). Philipson et al  “yüksek riskli ve radyasyon tedavisine direnç gelişmiş prostat kanserlerinde klinik progresyonun özellikleri” ni ve tabii seyrini araştırdıkları çalışmalarında; 654 hastanın EBRT gördüğünü, 324 hastanın EBRT + brakiterapi (BT) gördüğünü, total 978 hastanın analiz edildiğini, BCR’ün “nadir PSA + 2ng/ml” olarak kabul edildiğini, değerlendirilmeye alınan hasta gurubunun 1997-2015 dönemini kapsadığını, sağ olan hastalarda tedaviden sonra ortalama takibin 8.9 yıl olduğunu ve BCR den sonra da 3.7 yıl olduğunu, totalde 435 hastada uzak metastaz geliştiğini ve bunun 248 hastada BCR’den sonra 1 yıl içinde geliştiğini, 5 yıllık PCSM’nin BCR gelişen ve daha önce EBRT görmüşlerde %27 vs EBRT +BT görmüşlerde %29 olduğunu, tüm gurup olarak 5 yılda uzak metastaz gelişmesi oranının ortalama %50 ve PCSM nin %27 olduğunu, BCR gelişmesi için geçen sürenin uzak metastaz ve PCSM ile anlamlı derecede ilişki gösterdiğini  bildirilmişlerdir(57).  Liauw S “RT ile tedavi edilmiş yüksek risk gurubu hastalarda” RT sonrası nükslerin muhtemel occult metastazlardan gelişebileceğini,  uzun sürede salvage lokal terapinin etkinliğinin sınırlı olacağını, PET/CT kullanımıyla nükslerin erken teşhis edilebileceğini ve salvage tedavilere daha erken başlanabileceğini  belirtilmektedir(58).

-Brakiterapi (BT) ve biyokimyasal nüks değerlendirmesi: Tetreault-Laflamme et al;  düşük doz brakiterapi(BT) ile düşük-orta risk gurubu lokalize Pca’lerinde 7 yıldan uzun sürede biyokimyasal hastalıksız sağ kalımın Phoenix kriterleri baz alındığında %93-95 olduğunu bildirilmişlerdir(39). Brakiterapide başarı yada başarısızlık değerlendirilmesinde Phoenix kriterlerinin kullanımının doğru olup olmadığı tartışmalıdır.  Phoenix kriterleri EBRT için geliştirilmiş olup BT’ye uygun olmadığı, Morris et al nın raporunda da düşük doz BT uygulanmış hastaların 96 aylık takibinde nüks görülmeyenlerde ortalama PSA nın 0.02 ng/ml olduğu belirtilmektedir(39,40). Bilindiği gibi BT’de verilen ışın dozu konvansiyonel RT’den daha yüksektir.

-1998-2010 döneminde BT ile tedavi görmüş düşük-orta risk gurubu lokalize Pca’lide yapılan araştırmada; ortalama takibin 89 ay olduğu, hastaların %80.7 sinde klinik evre nin T1-T2a olduğu, %90 ında ortalama ışın dozunun 150 Gy olduğu, ortalama 89 aylık takipte hastaların %86 sında PSA nın stabil olduğu(0.04 ng/ml), 145 hastada(%6.2) yükselen PSA görüldüğü, 190 hastada(%8.1) BCR görüldüğü, ADT görmemiş hastalarda stabil PSA nın 0.03 ng/ml olduğu, hafif PSA artışı olanlarda 0.16 ng/ml ve BCR gelişenlerde 0.51 ng/ml olduğu, nadir PSA ya ulaşma süresinin stabil PSA’lı gurupta 65.5 ay  vs PSA artışı görülenlerde 43 ay ve BCR’lü gurupta 19 ay olduğu,  PSADT ın PSA artışı görülenlerde 28 ay vs BCR’lülerde 9 ay olduğu, PSAV nin PSA artışı olanlarda 0.1 ng/ml/yıl vs BCR’lülerde 0.9 ng/ml/yıl olduğu bildirilmiştir(54). Bu çalışmaya yapılacak en önemli eleştiri hastaların çoğunun düşük risk gurubunda olması ve bunlara BT gibi yüksek toksisitesi olan bir tedavi uygulanmış olmasıdır.

-Lokalize-lokal ileri evre, yüksek risk gurubu olan Gleason Grade 5 hastalarda tüm pelvis EBRT vs tüm pelvis EBRT + BT uygulamasında 5 yıllık biyokimyasal nükssüzlük oranlarının tüm pelvis EBRT alan gurupta EBRT + BT de alan guruba göre  daha düşük olduğu(%66 vs %88) bildirilmiştir(29).

-Küratif RT’den sonra lokal nüks ve survival’a etkileri: Lokal ileri evre Pca’lerinde ömür boyu ADT’ne ilave olarak prostat için radyoterapinin (RT) tüm sağ kalımda iyileşme sağladığı iki randomize çalışma sonuçlarında bildirilmiştir(59,60). Bununla birlikte yüksek grade’li  yada agressiv (Gleason gurup 4-5) Pca’lerinde definitif radyoterapiden sonra lokal nüksün  prognoza etkileri tam olarak bilinmemektedir. Kishan et al nın  “agressiv prostat kanseri (Gleason gurup 4-5) için definitif radyoterapiden sonra lokal nüks ve survival’a etkilerini araştırdıkları  meta analiz çalışmalarında lokal nüks, uzak metastaz, prostat kanserine özgü ölüm (PCSM), tüm sebeplerden ölüm oranlarının sırayla %24, %37, %30 ve %67 olduğunu, lokal nüksün tüm sağ kalım, Pca’ne özgü sağ kalım, uzak metastazsız sağ kalım ile anlamlı derecede ilişki gösterdiğini, lokal nüks gelişmeyenlerde lokal nüks gelişenlere göre PCSM’nin anlamlı derecede daha düşük olduğunu, daha uzun ADT’nin daha kısa ADT’ne göre daha yararlı olduğunu” bildirilmişlerdir(61). Kishan et al “ADT’nin radyoterapi ile hastalığın lokal kontrolünü sağlamada kanser hücrelerini radyasyona duyarlı hale getirmesi yararı yanında sistemik olarak hem primer hücreleri hem de okkült metastatik hücrelerin çoğalmasını baskılayıcı etkisi” olduğunu belirtmişlerdir(61).

Biyopsi

-Küratif amaçlı RT’den sonra tedavinin başarılı olup olmadığı yada tedavi sonrası takipler PSA takibi ile yapılır. RT’den sonra artan PSA hastalığın lokal nüks, bölgesel lenf nodlarında nüks  ya da  uzak metastaz şeklinde nüks varlığının  bir göstergesi olabilir. RT sonrası biyopside negatif sonuç gelmesine rağmen PSA artışının devam etmesi çok muhtemelen bölgesel yada uzak mikroskopik bir nüks odağının olduğunu düşündürür.

-Radyoterapi sonrası tedavinin etkinliğini araştırmada rutin biyopsi yapılması genel bir uygulama değildir, guideline’larda da böyle bir öneri bulunmamaktadır. RT sonrası PSA değerlendirme kriterlerine göre RT’nin etkili yada başarılı kabul edildiği vakaların bir kısmında prostat biyopsilerinde  PSA sonuçlarıyla uyumlu olmayan sonuçlar çıkabilmektedir. Örneğin biyopside viable kanser hücresi görüldüğü halde PSA kriterlerine göre RT etkin görülebilmektedir veya  RT sonrası biyopside negatif sonuç gelmesine rağmen PSA artışının devam etmesi olabilmektedir, bu sonuçlar  muhtemelen bölgesel yada uzak  bir nüks odağının belirtisi olabilir. Şüphesiz pozitif biyopsi sonucu iyi bir prognostik gösterge değildir. Günümüzde PSA nüksü olduğunda başvurulan gereç PSMA PET/CT olmaktadır, PSA nüksü olduğunda prostat biyopsisi yapmak ilk başvurulan yöntem değildir.

-Lokalize Pca için EBRT görmüş hastalarda tedavi sonrası biyopsi yapıldığında sonuçlar  “pozitif, radyasyon etkisine bağlı sonuçlar(severe treatment effect, STE) ve negatif sonuçlar” olarak 3 gurup olarak kategorize edilirler.

-Lokalize Pca için 3-dimensional konformal RT görmüş 339 hastada prostat biyopsisi  ile tedavinin etkinliğinin  araştırıldığı Zelefsky et al nın çalışmalarında  “tedaviden sonra ortalama takibin 10 yıl olduğu, tedavi bitimini takiben  yapılan biyopsiden sonra ortalama takibin 6.25 yıl olduğu, biyopsiler sonucunda %32 hastada pozitif sonuç geldiği, %21 hastada RT nin yaptığı şiddetli değişiklikler ve %47 hastada negatif sonuç bulunduğu,  daha yüksek doz RT alan orta-yüksek risk gurubunda daha düşük doz RT alanlara göre  pozitif biyopsi sonucunun daha az olduğu (%24 vs %42), RT öncesi kısa süre ADT alanlarda pozitif biyopsi oranının %16 vs  ADT almayanlarda %42 olduğu, 10 yıllık PSA nükssüz survival’ın negatif biyopsililerde ve RT’ye bağlı şiddetli değişiklik gösterenlerde benzer olduğu, ancak pozitif biyopsililerde bunun anlamlı derecede diğerlerinden düşük olduğu, çok yönlü analizlerde biyopsi sonucunun, pre-op PSA nın ve klinik T evresinin biyokimyasal nüks için  kesin prediktörler olduğu, yine çok yönlü analizlerde  RT sonrası pozitif biyopsinin uzak metastaz riskini 3 kat arttırdığı ve Pca’den ölüm riskini 3.3 kat arttırdığı ve Pca’den ölüm için kesin prediktör olduğu bildirilmiştir(62).  Pollack et al nın çalışmalarında da RT sonrası pozitif biyopsililerde 5 yıllık biyokimyasal nükssüzlük oranının %60 versus  negatif biyopsililerde ise %84 olduğu  bildirilmiştir(63). 

– RT sonrası prostat biyopsisi hangi durumlarda yapılmalı sorusu akla gelmektedir. Lokalize Pca için küratif tedavi olarak RT uygulamalarının en çok tercih edildiği  ülkelerden biri İngiltere’dir. İngiltere’de RT sonrası rutin biyopsi önerilmemektedir, ancak RT sonrası PSA sonucu oldukça kötü olan ve salvage tedaviye uygun olan hastalara mpMRI ile kombine olarak  biyopsi yapılmasının (füzyon biyopsi)  uygun olduğu, metastatik  kanser olmadığı belirlendikten sonra bu seçilmiş hastalara biyopsi yapılmasının uygun olduğu belirtilmektedir(64). RT sonrası biyopsi “sadece lokal nüks şüphesi olan, metastaz olmadığı belirlenmiş  ve salvage tedavi düşünülen hastalar için” gerekli görülmektedir. MRC RT01 çalışmasında; 1998-2001 döneminde lokalize Pca’li 312 hastanın RT sonrası 2 yıllık biyopsi sonuçlarında 242 hastadan %82 sinin biyopsi negatif, %8 inin şüpheli ve %10 nun da biyopsi pozitif olduğu, biyopsi esnasındaki ortalama PSA nın 0.5 ng/ml olduğu, ortalama takibin 7.8 yıl olduğu, pozitif biyopsililerin  negatif biyopsililere göre anlamlı derecede daha kötü BCR’siz survival’a sahip oldukları, 27 ölüm olduğu ve negatif biyopsililerde  ölüm  oranının  %14, şüpheli biyopsililerde %11 ve pozitif biyopsililerde %29 olduğu, pozitif biyopsilerle şüpheli ve  negatif biyopsililerin ölüm oranı yönünden karşılaştırmalarında anlamlı fark olmadığı, pozitif biyopsi oranının düşük olmasının doz ayarlamasından(74 Gy vs 64 Gy) ve ADT süresinin 4 vs 6 ay olmasından  kaynaklanabileceği, ölüm oranının  biyopsi yapılanlarda %20.5 vs biyopsi yapılmayanlarda %32 olduğu, BCR’in daima pozitif biyopsi ile  korele olmadığı, negatif biyopsililerde BCR’nin biyopside kaçırılmış bir tümör odağı yada ekstraprostatik bir nüksden kaynaklanabileceği, RT’den  2 yıl sonraki PSA değerinin biyopsi sonuçlarıyla, BCR’siz survival ile, Pca’ne özgü survival ile anlamlı derecede korelasyon gösterdiği, RT den 2 yıl sonraki PSA değeri ≥ 1 ng/ml olanlarda PSA ≤ 1ng/ml olanlara göre BCR ihtimalinin 2.7 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir(64).

– Klinik olarak lokalize prostat kanseri için “external beam radiotherapy, EBRT”  gören hastalarda   tedavi sonrası biyopsinin  pozitif çıkmasının uzun süreli sonuçlarının araştırıldığı Zelefsky  et al nın çalışmalarında da  “sonuçların klinik olarak lokalize 382 hastaya ait olduğu,  biyopsi alındığı dönemde  108 hastada(%28.3) PSA nüksü var olmasına rağmen 274 hastada(%71.7) PSA nüksü olmadığı, yaşayan hastalarda ortalama takibin 9 yıl olduğu, PSA nüksü açısından negatif biyopsililerle STE’liler arasında anlamlı fark olmamasına rağmen pozitif biyopsililer ile STE’liler arasında anlamlı fark bulunduğu,   uzak metastaz oranının  10 yılda %23 ve 15 yılda  %27 olduğu, pozitif biyopsililerde uzak metastaz oranının STE’lilere göre daha yüksek olduğu, uzak metastaz açısından negatif biyopsililerle STE’liler  arasında anlamlı fark olmadığı, 15 yılda Pca sebebiyle mortailite oranı pozitif biyopsililerde %28 vs pozitif biyopsi sonucu olmayanlarda ise %14 olduğu, takip süresince 191 hastanın öldüğü, ortalama survival’ın 13.2 yıl olduğu ve 15 yıllık tüm sağ kalım oranının %63 olduğu,

-RT sonrası biyopsi yapılan tüm guruptan  115 hastada(%30.1) pozitif sonuç, 83 hastada(%21.7) STE sonucu ve 184 hastada da (%48.2) negatif biyopsi sonucu bulunduğu,

-tüm risk guruplarında  sadece EBRT görenlerde EBRT + ADT görenlere göre daha yüksek pozitif biyopsi sonucuna rastlandığı, ADT almamanın ve yüksek risk gurubu Pca var olmasının tedavi sonrası pozitif biyopsi  sonucu gelmesiyle anlamlı derecede ilişki gösterdiği,

-ilginç olarak PSA değeri 1 ng/ml den düşük olan hastaların %10.4 ünde pozitif biyopsi sonucu görüldüğü ve “nadir PSA +2” olarak tanımlanan PSA nüksü kriterine göre PSA nüksü olmayan 272 hastanın 62 sinde (%23) de pozitif biyopsi sonucu görüldüğü,

-biyopsi sonuçlarının biyokimyasal nüksle anlamlı derecede ilişki gösterdiği, tüm bu sonuçlara göre PSA nın tek başına hastalığın lokal kontrolü hakkında ve tedavi sonrası biyopsi sonucunu öngörme  hakkında yeterli olmadığı bildirilmiştir(65).

-Zelefsky ve arkadaşlarının daha önceki çalışmalarında radyoterapi sonrası prostat adenokanserinde şiddetli radyoterapi-tedavi etkisinin(severe treatment effect, STE)  görüldüğü durumlarda kanser hücrelerinin viable  olmadığı yada  pozitif biopsililerdeki kadar  metastatik potansiyele sahip olmadıkları belirtilmiştir(62,66,67). Zelefsky et al EBRT sonrası biyopsilerdeki STE sonuçlarının negatif biopsi sonuçlarına benzediğini belirtmelerine rağmen diğer bazı araştırmacılar STE sonuçlarının pozitif biopsi sonuçlarına benzediğini belirtmişlerdir(63,68). Zelefky et al son yıllarda yeni radyoterapi uygulamalarında orta derecede ya da aşırı hipofraksiyone RT uygulamasının yaygınlaştığını, bunun da intraprostatik tümör kontrolünde etkinlik sağladığını, EBRT ile brakiterapinin kombinasyonunun üstün tümör kontrolü sağladığını, EBRT sonrası biyopsinin 2 yıl içinde yapılması gerektiğini belirtmektedirler(65).

-EBRT sonrası biyopsi sonuçlarına göre biyopsi neticesinin negatif yada STE gelmesinin pozitif gelmesine göre daha iyi bir prognoz göstermesine rağmen çok güvenilir bir prognostik gösterge olmadığı, EBRT sonrası PSA nüksü görülmeyenlerde de pozitif biyopsi sonucunun görülebilmesi lokalize Pca’nin tedavisinde EBRT’nin düşük risk gurubu Pca’liler hariç orta-yüksek risklilerde primer tedavi olarak etkinliğinin sorgulanmasına yol açmaktadır. Bu konudaki bilgiler Pca’nin primer tedavisinde RT’nin düşük risk gurubunda ve düşük volümlü orta risk gurubunda etkin olabileceğini, orta risk gurubunun “unfavorable” olanlarında  ve yüksek risk risk gurubunda ise cerrahi tedaviye ilave olarak kullanımının daha yararlı olacağını, RT uygulamalarında birlikte ADT uygulamanın tedavinin etkinliğini arttıracağını düşündürmektedir. 

-Vance et al lokalize-lokal ileri Pca’lilerde definitif tedavi amacıyla 70-78 Gy EBRT den ortalama 24 ay sonra yapılan biyopsi çalışmasında 164 hastanın %8 inde viable  tümör hücresine rastlandığını(69), Crook et al da aynı tür bir çalışmada RT den 2 yıl sonra biyopsilerde %12 viable  tümör hücrelerine rastlandığını(70), Zapatero ve Xiao da hastaların %21 ve %24 ünde  viable  tümör hücrelerine rastladıklarını bildirmişlerdir(71,72). RT sonrası erken safhada yapılan biyopsilerde viable  kanser hücresi görülmesine rağmen ilerleyen peryodlarda RT etkisinin artamasıyla bunların kaybolabileceği de belirtilmiştir(49).

-Lokalize-lokal ileri evre Pca  için primer tedavi olarak EBRT, BT veya   EBRT + BT görmüş 284 hastada tedaviden ortalama 61 ay  sonra yapılan biyopsi çalışmasında hastaların %65 inde viable  kanser hücrelerine rastlandığı, rastlanan bu kanser hücrelerinin çoğunun eski biyopsi sahalarında, dominant tümör bölgesinde  olmasına rağmen yeni biyopsi sahalarında da kanser hücreleri tespit edildiği, bu hastalardan EBRT, BT veya EBRT +BT uygulananlarda ortalama PSA nın sırayla 9.9, 6.6, 9.8 ng/ml olduğu, bu tedaviler sonrası yapılan biyopsilerde sadece %4 hastada biyopsinin negatif bulunduğu, %31 hastada da tedavi etkisi görüldüğü(radyosyonun etkilediği kanser var fakat GS tayin edilemiyor, STE), biyopside kanser tespit edilen vakaların %43 ünde GS’unda yükselme tespit edildiği  bildirilmiştir(52). Jalloh et al Pca için RT de başarısızlığın “prostat dokusunda radyoresistansdan yada verilen ışın dozunun yetersizliğinden” kaynaklanabileceğini belirtmişlerdir(73).

-Zumsteg et al “lokalize prostat kanseri  sebebiyle definitif radyoterapi uygulanıp biyokimyasal nüksü takiben klinik nüks gelişenlerde nüksün anatomik lokalizasyonu” nu araştırdıkları çalışmalarında tüm risk guruplarında ilk klinik nüks  yerinin büyük çoğunlukla lokal(prostat/SV) olduğunun görüldüğünü belirtmişlerdir(74). Zumsteng et al nın çalışmasında 609 hastada biyokimyasal nüks  geliştiği halde 8 yılda bunlardan 474 ünde klinik nüks gelişmesi  “her hastada biyokimyasal nüks = klinik nüks  olmadığını”  göstermektedir. Ayrıca yüksek risk gurubu hastalarda EBRT sonrası lokal nüksün belirgin olarak yüksek olması bu özellikteki hastalarda cerrahinin  yada cerrahinin de dahil olduğu “multimodal tedavi” nin daha yararlı olacağını da göstermektedir. Bu araştırmacılar 2009 dan sonra yüksek risk gurubu hastalara EBRT’ye ilave olarak ADT ve pelvik LN’ları bölgesine irradiasyon uyguladıklarını da  belirtmektedirler(74).

-Lokalize prostat kanserinin küratif amaçlı RT ile tedavisinin sonuçlarını değerlendirmenin bir diğer yöntemi de  “daha önce lokalize prostat kanseri sebebiyle RT ve/veya BT görmüş hastalarda sonradan gelişen mesane kanseri sebebiyle yapılan radikal sistoprostatektomi (RC)  sonuçlarını değerlendirmekle” yapılabilir. Meeks et al nın lokalize Pca için daha önce RT ve/veya brakiterapi görmüş 78 hastada sonradan gelişen mesane kanseri sebebiyle yapılan radikal sistoprostatektomi(RC) sonuçlarını bildirdikleri çalışmalarında;   ilk RT’den RC’ye kadar geçen ortalama sürenin 77 ay olduğu, hastaların prostat histopatolojisinde %45 inde grade’i belirlenebilen Pca’ine rastlandığı(grade’i belirlenemeyenlerle birlikte %52 olduğu), bu kanserlerin %69 unun GS≥7 olduğu, RC öncesi ortalama PSA nın 0.67 ng/ml olduğu, %24 hastada RC öncesi biyokimyasal nüks belirlendiği ve bunlarda ortalama PSA’nın 2ng/ml yada üstünde olduğu, RC’de grade’leme yapılabilen Pca’li ve Pca olmayanların ortalama PSA değerleri arasında anlamlı derecede fark olmadığı(1.5 ng/ml vs 2.0 ng/ml),5 hastada prostatta pozitif cerrahi marjin (PSM)  tespit edildiği, hiçbir hastada Pca’den ölüm olmadığı, sonuçta RC de prostat kanseri tespit edilen %45 hastadan %37 sinde patolojik değerlendirmede Pca olmasına rağmen radyoterapi sonrası değerlendirme kriterlerine göre Pca bulgusunun olmadığı, RT sonrası Pca nüksünün sadece PSA artışı ile tespit edilemeyeceği  bildirilmiştir(75). Bu çalışmaya yapılan editoryal yorumda bu çalışmanın en geniş seri olduğu belirtilmiştir(76).

-Kaplan et al nın benzer çalışmasında da lokalize Pca için RT den ortalama 60 ay sonra mesane kanseri sebebiyle radikal sistoprostatektomi(RC) yapılan 21 hastada sonuçların değerlendirildiği,  RT öncesi ortalama PSA’nın 9ng/ml olduğu, radikal sistoprostatektomi öncesi ortalama PSA’nın 0.8 ng/ml olduğu, RC spesmeninde 21 hastanın 11 inde(%52) aktif(viable) Pca olduğu, Phoenix kriterlerine göre 18 hastanın 16 sında(%89) hastalıksız durum olmasına rağmen bu  16 hastanın 8 inde(%50) RC spesmeninde aktif Pca’ine rastlandığı, RC sonucuna göre aktif Pca’li ve Pca olmayanların  ortalama PSA’larının istatistiksel anlamlı farklılık göstermediği, sonuçta biyokimyasal nüksüz kabul edilen hastaların %50 sinde RC’de aktif Pca’ine rastlandığı, bu aktif Pca’lerinin biyolojik öneminin belirsiz olmasına rağmen definif RT’den sonra PSA ile takibin yetersizliğinin görüldüğü bildirilmiştir(77).

-RT sonrası nüks gelişmesinde verilen RT dozunun yetersiz kalabileceği, prostatın diğer bölgelerinden yeni Pca gelişebileceği tartışılabilir. Bu konuda üstünde tartışılması gereken bir husus  da lokalize Pca için RT uygulanmasında sadece prostat lojunun ve bazen beraberinde seminal vezikül bölgesinin ışınlanmasının yeterli olup olmadığıdır. Bilindiği gibi Pca  lenfojen yada hematojen yolla yayılabilmektedir. Pca’nin yayılma yolu göz önüne alındığında küratif amaçlı RT uygulamalarında, özellikle orta-yüksek risk gurubuna yada lokal-ileri evredekilere   prostat loju ile birlikte lenfatik yolların da birlikte ışınlanmasının standart olması halinde RT sonrası daha düşük nüks oranları sağlanabilir  mi sorusu akla gelmektedir. Wilczak et al nın “prostat kanserinde PLND sonucu lenfatik kanalların immünhistokimyasal yöntemle değerlendirilmesinin prognostik önemini araştırmak yada kanserin rejyonal LN’ları ötesinde metastatik potansiyelini belirleyebilmek” amacıyla yaptıkları araştırmada bir kısım Pca materyellerinde lenf nodlarında invazyon olmasa bile lenfatik kanallarda tümör hücrelerine rastlanabildiği, lenfatik  invazyonun lenf nodları tetkikinde  prognostik bilgiler sağladığı, lenfatik kanallardaki minimal tutulumun bile prostat kanserinin prognozuna önemli etki yaptığı bildirilmiştir(78). Bu araştırma RP sonrası PSA nüksü gelişen ve araştırmalarda LN’larında, kemiklerde yada visseral organlarda metastaz tespit edilemeyen vakalarda PSA nüksü sebebine, geç biyokimyasal nükse  ışık tutabilir. Ayrıca bu araştırma RP’de pN0 bulunan vakalarda  lenfatik kanallarda invazyon  olabileceğini, bu sebeple RT uygulamalarında sadece prostatik fossa’nın ışınlanmasının yeterli olup olamayacağının tartışılması gerekliliğini ortaya koymaktadır.

PSMA PET/CT

-PSMA PET/CT radikal prostatektomi, radyoterapi gibi primer amaçlı tedavilerden önce yapıldığı gibi bu primer tedavilerden sonra takiplerde PSA sonucuna göre nüks düşünülen hastalarda da başvurulan önemli bir tetkiktir. Nüks düşünülen hastalarda PSMA PET/CT sonucuna göre uygulanacak salvage tedaviler planlanır. Primer tedavi sonrası PSMA PET/CT’de tespit edilen nüksün yerine göre salvage RT uygulanması “sadece prostat yatağına  yada prostat + pelvik lenf nodlarına”  yapılabilecektir. Konvansiyonal görüntüleme sistemleri olan CT, MRI, kemik sintigrafisi ile serum PSA değeri <1 ng/ml olduğu durumlarda nüks yerini belirleyebilmek, nüksü lokalize edebilmek güç olmaktadır.

-PSMA PET/CT nin düşük PSA seviyelerinde prostat kanseri nüksünü belirlemede konvansiyonal görüntüleme gereçlerine göre, cholin PET’e göre ve fluciclovine PET’e göre daha sensitiv olduğu belirtilmektedir(79,80). Nüksün tedavisi için PSMA PET/CT baz alınarak yapılan sRT’lerden daha yüksek (daha iyi) sonuç alındığı belirtilmektedir(81-84). EAU guideline’da RP sonrası PSA seviyesi > 0.2 ng/ml olduğunda sonraki tedavi kararını vermek için PSMA-ligand PET/CT yapılması önerilmektedir(85).

-Armstrong et al nın “RP’den sonra biyokimyasal nükslü 193 hastada sRT öncesi PSMA PET/CT yapılmayan kontrol gurubu (90 hasta) versus PSMA PET/CT yapılan (103 hasta) hastalarda prospektif, randomize, kontrollü faz 3”  çalışmalarında sRT’den önce PSMA PET/CT yapılmasının biyokimyasal nükssüz survival’a (BCRFS) etkileri araştırılmıştır(86). sRT öncesi tetkikler sonucuna göre tedavi planlamasında (management) kontrol gurubunda 76 hastadan 17 hastada (%22.4) vs çalışma gurubunda 102 hastadan 46 hastada (%45.1) major değişiklik yapıldığı (s), bu değişikliklerin PSMA PET/CT sonuçlarına dayanarak sistemik kemoterapiye geçilmesi, tedavi planına ADT ilavesi gibi değişiklikler olduğu, sonuç olarak sRT planlanan hastalardan  PSMA PET/CT  yapılanlarda sonuca  göre tedavi planının PSMA PET/CT  yapılmayanlara göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu, yani sRT yapılmadan önce PSMA PET/CT yapılanlarda tedavi planının daha doğru yapılabileceği bildirilmiştir(86). Emmett et al PSMA PET/CT sonucu negatifken sRT yapılmasıyla 3 yılda BCRFS’ın  en yüksek oranda  olduğunu bildirmişlerdir(87).

-Meijer et al nın “robotik yöntemle radikal prostatektomi (RARP) sonrası BCR gelişen (PSA>0.2 ng/ml) hastalarda sRT sonuçlarının PSMA PET/CT ve ¹⁸ F-DCFPyL PET/CT gereçleriyle araştırdıkları”  retrospektif çalışmalarında; sRT öncesi tüm hastalara PET/CT yapıldığı, hiçbir hastaya konkomitant olarak ADT uygulanmadığı, RARP’de LN(+) olan hastaların değerlendirmeye alınmadığı, PET/CT metastaz olanların değerlendirmeye alınmadığı, kriterlere uygun 194 hastanın var olduğu, tüm hastalara prostat yatağına 70-72 Gy 35-36 fraksiyon sRT uygulandığı, PET/CT’de lokal nüks düşünülenlerde pozitif lezyona“simültane integrated boost” 7 Gy RT verildiği, sRT’ye komplet cevap kriteri olarak sRT sonrası PSA’nın  0.1 ng/ml olarak kabul edildiği, sRT sonrası ortalama takibin 12 ay olduğu,

-çok değişkenli analizlerde sRT’ye başlandığında PSA değeri daha düşük olanlarda yüksek  olanlara göre, lokal nüks bulgusu olanlarda olmayanlara göre ve pT evresi daha düşük olanlarda daha yüksek olanlara göre sRT’de komplet cevap alınmasının anlamlı derecede daha yüksek olduğu, Gleason Grade Gurup’un ve PSM nin komplet cevaba anlamlı derecede etkisinin olmadığı(ns) bildirilmiştir(88).

-Luiting et al BCR olanlarda Grade Gurup (GG)  yükseldikçe PSMA PET/CT de metastaza rastlanma ihtimalinin yüksek olduğunu  belirtmişlerdir(89).

-Fossati et al 2 yada daha fazla kötü (adverse) patolojik özellik gösteren hastaların (örneğin patolojik evrenin  pT3 olması, GGG  4 olması gibi) ve negatif cerrahi marjinlilerin erken sRT’den daha çok yararlandığını, belirtilen patolojik özellikleri 2 den az olanlarda sRT’nin güvenilir bir şekilde iptal edilebileceğini  bildirmişlerdir(90). EAU guideline’da PSADT 1 yıldan uzun olanlarda ve RARP’de GGG<4 olanlarda sRT’nin geciktirilebileceği belirtilmektedir(85,91). Emmett et al BCR’lü 29 hastadan negatif PSMA PET/CT bulgusu olan ve hiçbir tedavi almayan 10 hastada(%34) 38 aylık takipte BCR’de progresyon görülmediğini bildirmişlerdir(87). Bu veriler ışığında BCR’lü hastalar arasında sRT için uygun hasta seçimi için ve/veya izlem için PSMA PET/CT nin yararlı bir gereç olduğu söylenebilir.    

Lokalize prostat kanserinde primer tedavi olarak radyoterapi (küratif tedavi, definitif tedavi, aktif tedavi)  

-Klinik olarak lokalize Pca’lerinde risk durumuna  göre uygulanan tedavi stratejileri aktif izlem, RP, RT ve/veya brakiterapidir.  Bu tedavi yöntemleriyle ilgili olarak randomize çalışmalar yapılamamaktadır. Çünkü tedavi tercihine hastanın isteği de girince randomizasyon güvenilir olamamakta, bias olabilmektedir. Bu tedavi yöntemlerinin değişik risk guruplarındaki hastalarda karşılaştırılması genellikle retrospektif tarzda ya da review- meta analiz tarzında olabilmektedir. Uzun yıllardır  RP versus RT  karşılaştırılmasında tartışmalar devam edegelmektedir; RT görenlerin yaşlarının genelde daha yüksek olması, birçok hastada RT ile birlikte ADT uygulanması yada RP ye ilave adjuvan  RT uygulanması, RT’nin dozlarının farklı olabilmesi, RP ile birlikte lenf nodu diseksiyonunun(LND) bazı hastalarda yapılıp bazılarında yapılmaması, buna karşılık RT görenlerde LND’unun yapılmaması gibi faktörler sebebiyle homojen hasta guruplarını sağlıklı karşılaştırmak mümkün olamamakta, çalışmalarda birçok limitasyonlar ve bias olabilmektedir.

–Lokalize prostat kanserlilerde primer tedavi olarak RT tercihinde kanserin evresi yada ISUP Grade Gurubu kadar hastanın yaşı ve 10 yıldan fazla vs 10 yıldan daha az hayat beklentisi de önem arz etmektedir. On yıldan fazla hayat beklenenlerde genel olarak RP’nin tercih edilmesi daha yüksek orandadır. Primer tedavi yöntemi olarak RT tercihi genellikle düşük-orta risk gurubuna, daha yaşlı popülasyona  olmaktadır. Sun et al nın çalışmalarında yaşlı populasyonda  Pca tedavisinde kriter alınan önemli parametrenin tahmini kalan ömrü olduğu (10 yıldan fazla ömür beklentisi olup olmadığı),  bunların birçoğunun Pca dışında başka sebeplerden öldüğü belirtilmiş olup 10 yıldan fazla hayat beklenen lokalize Pca’li yaşlılarda  RP nin RT veya izleme göre survival yönünden üstün olduğu, 10 yıldan daha az hayat süresi olanlarda RP ve RT nin eşit derecede etkinlik gösterdiği, 10 yıldan kısa hayat süresi beklenenlerde survival yönünden RP ve RT nin izleme üstünlük gösterdiği belirtilmiştir(92). 

-Lokalize prostat kanserinde radyoterapiyi  öncelikle “primer tedavi amaçlı radyoterapi (definitiv radyoterapi, kürativ amaçlı radyoterapi) ve daha önce uygulanmış radikal prostatektomiye  ilave olarak uygulanan radyoterapi”  yani adjuvant  veya salvage RT olarak

guruplandırabiliriz. Primer amaçlı RT “sadece RT, RT + androjen deprivasyon tedavisi, brakiterapi (BT), RT +BT” olarak uygulanabilmektedir. Radikal prostatektomiye ilave olarak uygulanan radyoterapiyi de “RP sonrasında hemen uygulanan radyoterapi yani adjuvant RT ve biyokimyasal nüks geliştiğinde uygulanan “erken yada geç adjuvant radyoterapi” olarak guruplandırabiliriz. Bunların dışında son yıllarda düşük metastatik kitlesi olan prostat kanserlilerde (oligometastatik vakalarda) prostata RT uygulamaları vardır.

Düşük-orta risk gurubunda küratif amaçlı radyoterapi

-Düşük ve orta risk gurubu prostat kanserlilerde  tedavi tercihiyle ilgili bazı problemler vardır; bu gurup hastalara aktif izlem(AS), radikal prostatektomi (RP), radyoterapi(RT), fokal tedaviler (FT) uygulanabilmektedir. Bunlardan hangi durumlarda hangi seçeneğin uygun olacağı tartışmalıdır. Örneğin lokalize Pca’li olup yüksek risk gurubundaki hastalarda radikal tedavi girişiminin survival yönünden yararı olmasına rağmen düşük risk gurubundaki bir hastaya hemen radikal bir tedavi girişimi survival’a katkı açısından faydalı olmayabilmektedir(93).

– ProtecT randomize kontrollü çalışmasında  lokalize prostat kanserlilerde aktif izlem, radikal prostatektomi, radyoterapinin mortalite, kanser progresyonu,  tedavilerin  yan etkileriyle ilgili 10 yıllık sonuçlarına göre; 1643 hastanın sonuçlarında AS’deki hastalarda Pca sebebiyle ölümün RP, RT guruplarından daha yüksek olduğu fakat aradaki farkın anlamsız derecede olduğu(10 yıllık sonuçlara göre AS, RP, RT görenlerde Pca sebebiyle ölüm oranı sırayla %1.85, %0.67, %0.73, p=0.08), RP ve RT gurupları arasında Pca sebebiyle ölüm oranının benzer olduğu(ns),

-10 yılda metastaz durumunun AS, RP, RT guruplarında sırayla %5.6, %2.4, %2.7 (s) olduğu, hastalık progresyonunun ise aynı sırayla %20.35, %5.87 ve %6.62 (s) olduğu,

-seksüel yan etkilerin ve inkontinansın RP gurubunda AS’dekilere göre oldukça yüksek olduğu(s), RT gurubunda barsak disfonksiyonu oranının 6 ayda %5 olduğu bildirilmiştir(8).

-Sunnybrook AS gurubunda Grade Gurup 1 hastalarda 15 yıllık metastaz oranının %6 olduğu(9,10), Johns Hopkins  serilerinde ise %75 i çok düşük riskli olan hasta gurubunda 10 yıllık metastaz oranının %0.6 olduğu bildirilmiştir(11). Sunnybrook AS gurubunun orta risk gurubu Pca lilerde (Grade Gurup 2) AS sonuçlarında 15 yıllık metastaz  oranı %16 olarak belirtilirken(94) Göteborg tarama gurubunun sonuçlarına göre de orta risk gurubunda (GG2) 15 yıllık mortalite oranı %10 olarak bildirilmiştir(95).

-Oake et al nın “metastatik olmayan prostat kanserlilerde radikal prostatektomi versus radyoterapinin uzun süreli sonuçlarının karşılaştırılmasını”  yaptıkları çalışmalarında; 2004-2016 döneminde metastatik olmayan Pca’li 2540 hastaya RP  vs 1895 hastaya RT yapıldığı, sağ olan hastalarda ortalama takibin RP vs RT guruplarında sırayla 6.9  yıl vs 5.5  yıl olduğu, takiplerde tüm sebeplerden mortalite oranlarının sırayla %4.48 vs %15.45 (s) olduğu ve RT görenlerde 3 kat daha yüksek olduğu, prostat kanserine spesifik mortalite (PCSM) oranının RT gurubunda RP gurubuna göre anlamlı derecede (s) ve 4 kat daha yüksek olduğu, evre II hastalardan  RT görenlerde RP olanlara göre PCSM’nin %9.44 daha yüksek olduğu (s) bildirilmiştir(96). Sooriakumaran et al nın İsveç’den yaptıkları “observational”  çalışmada da metastatik olmayan Pca’lilerde PCSM’nin RP yapılanlarda    RT yapılanlara göre daha iyi (daha düşük) olduğu bildirilmiştir(97).

-Çoğunluğu düşük-orta risk gurubu lokalize Pca’li hastadan oluşan  95791 hastanın verilerini kapsayan, cerrahi vs RT ile tedavilerinde “tüm sebeplerden ölüm ve prostat kanserine spesifik ölüm oranlarını karşılaştırmayı amaçlayan”  review-meta analiz araştırmasında; RT gören hastalarda RP uygulananlara  göre tüm sebeplerden ölüm oranının anlamlı derecede artmış olduğu ve bu sonucun hem düşük risk gurubunda hem de orta risk gurubunda görüldüğü, bu sonucun hem ABD hem de dünyadaki diğer ülkelerde aynı olduğu, 118830 hastanın verilerine göre de prostat kanserine özgü mortalite oranlarının RT görenlerde RP uygulananlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu, bu sonucun da hem düşük risk gurubunda hem de orta risk gurubunda aynı olduğu ve tüm coğrafi bölgelerde benzer olduğu bildirilmiştir(98). Düşük risk gurubu Pca’lilerde aktif izlem vs RP yi karşılaştıran, 23.2 yıl gibi uzun süreli sonuçları olan İsveç çalışmasında ise prostat kanserine özgü mortalite oranları yönünden iki yöntem arasında anlamlı derecede fark olmadığı bildirilmiştir(5). Günümüzde bu çalışmaların ışığında düşük risk gurubu Pca’lerinde aktif bir tedaviyi (RP veya RT) ilk tercih olarak yapmamanın daha rasyonel yaklaşım olacağı, aktif bir tedaviye(RP veya RT) geçmekte acele edilmemesi gerektiği genel sonucu çıkarılabilir.  

-Beklenen hayat süresi 10 yıldan fazla olan lokalize Pca’li yaşlılarda  RP nin RT veya izleme survival yönünden üstün olduğu, beklenen hayat süresi 10 yıldan daha az olanlarda  RP ve RT nin eşit derecede etkinlik gösterdiği ve  10 yıldan kısa hayat süresi gösterenlerde  survival yönünden RP ve RT nin izleme üstünlük gösterdiği belirtilmiştir(92,99).  

-Düşük risk gurubu Pca’lilerde aktif izlem vs RP yi karşılaştıran, 23.2 yıl gibi uzun süreli sonuçları olan İsveç çalışmasında ise prostat kanserine özgü mortalite oranları yönünden iki yöntem arasında anlamlı derecede fark olmadığı bildirilmiştir(5). PIVOT çalışmasında da İsveç çalışmasının sonuçlarına benzer sonuçlar bildirilmiştir(2).

Lokalize yüksek risk gurubu-lokal ileri evre  prostat kanserlilerde küratif amaçlı radyoterapi

-Yüksek risk gurubu lokalize-lokal ileri evre  prostat kanserlerinde primer tedavi olarak  radyoterapi  tedavisinde “sadece prostata radyoterapi, prostat ile birlikte tüm pelvisin ışınlanması (bölgesel lenf nodlarının da ışınlanması), radyoterapi ile birlikte ADT yada ADT olmaksızın sadece radyoterapi, radyoterapi ile birlikte brakiterapi uygulanması” gibi farklı uygulama seçenekleri vardır. Bu gurup hastalara RT uygulamaları  genellikle ADT ile birlikte yapılmaktadır. Klinik olarak yüksek risk gurubu kriterleri “klinik evre ≥ T3, başlangıç PSA > 20 ng/ml  yada GS 8-10” olarak kabul edilmektedir.

– Yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserleri  eğer kürativ olarak tedavi edilmezlerse (kürativ tedaviden kasıt RP, RT yada bunlarla kombine multimodal yaklaşımlardır) Pca’ne özgü mortalitenin 10 ve 15 yılda %28.8 ve %35.5 olduğu belirtilmektedir(100). Bu gurup hastalarda genelde en iyi sonuçlar lokal tedavi(RP ve/veya RT) ile birlikte kombine tedavilerden alınmaktadır. Bu gurup hastalarda(yüksek risk gurubu lokalize ve lokal-ileri evre hastalarda) ADT kürativ amaçlı geçerli bir tedavi opsiyonu değildir.  ADT uygulaması RP ve/veya RT ile birlikte kombine olarak kullanılırsa ilave yararları olabilmektedir(59,60).

-Yeni uygulamalar olarak  çok yüksek risk gurubu hastalarda ADT + RT’ye ilave olarak yeni jenerasyon androjen reseptör inhibitörlerinin eklenmesi (örneğin abirateron + prednisone ilavesi) yapılabilmektedir. Sartor et al lokalize yüksek risk gurubu hastalarda RT +ADT’ne ilave olarak docetaxel eklenmesinin tüm sağ kalım açısından, uzak metastaz gelişmesi açısından, PSA nüksü açısından ve  Pca sebebiyle ölüm açısından  RT + ADT’ne ilave bir yarar getirmediğini bildirmişlerdir(101). Daha ötesi docetaxel toksisite riskini arttırmaktadır(102).

-Lokalize yüksek risk gurubu yada lokal ileri evre Pca’lilere EAU guideline’da multimodal yaklaşım önerilmektedir, bunlar; extended PLND’u ile birlikte RP + post-op RT(ADT) yada 76-78 Gy EBRT, EBRT + brakiterapi(BT) + uzun süreli ADT(10 yıldan fazla ömür beklenenlere) olarak sunulmuştur(103).

-NCCN (National Comprehensive Cancer Network©) tanımına göre yeni teşhis edilmiş klinik lokalize prostat kanserlerinin %17-%31 nin yüksek risk (HR) gurubunda kanserlerdir, HR özellikleri   “GS 8-10 yada PSA> 20 ng/ml veya klinik evre T3” olarak tanımlanmıştır (104,105). Johns Hopkins (JH) Üniversitesi NCCN’in HR olarak kategorize ettiği lokalize prostat kanserlerini  “yüksek risk gurubu (HR) ve çok yüksek risk gurubu (very high-risk, VHR)” olarak iki kategoriye ayırmaktadır. JH kriterlerine göre  “NCCN’nın HR gurubu kanserlerinin  %15 nin çok yüksek risk gurubunda (VHR) olduğu belirtilmiştir,  VHR kriterleri  de “cT3b-cT4 ve/veya primer Gleason grade-pattern 5 ve/veya 2-3 HR kriterinin var olması ve/veya GG  IV/V 5 yada daha fazla pozitif core var olması  kriterlerinden en az birinin var olması” olarak  belirtilmiştir (106,107). NCCN HR hastaları kendi içinde HR vs VHR olarak sınıflandırmamıştır. JH gurubunun 2010-2016 döneminde  HR ve VHR kriterlerine uyan hastalarda RP vs RT uygulamalarının survival’a etkisini araştırdıkları Chierigo et al nın çalışmalarında;

-SEER verilerine göre belirtilen dönemde NCCN kriterlerine göre 24407 HR Pca’li hastanın var olduğu, bunlardan 9823 hastaya (%40) RP vs 14584 hastaya da (%60) RT (EBRT) uygulandığı, RP vs EBRT uygulananlarda ortalama takip sürelerinin sırayla 41 ay vs 35 ay olduğu,

-genel olarak tüm gurupta(HR + VHR)  RP vs RT uygulananlarda 5 yıllık kanser spesifik mortalite (CSM) oranlarının sırayla %2.3 vs %4.1 (s) olduğu, JH kriterlerine göre VHR durumunun  CSM için anlamlı derecede bağımsız prediktör  olduğu ve VHR gurubunda olanlarda RP vs EBRT uygulananlarda 5 yıllık CSM’nin sırayla %3.5 vs %6 (s) olduğu,

-sonuç olarak NCCN kombine gurupta RP’nin EBRT’ye CSM açısından üstün olduğu, JH kriterlerine göre bu üstünlüğün VHR gurubunda olduğu, HR gurubunda RP vs EBRT arasında CSM yönünden anlamlı farklılık olmadığı bildirilmiştir(108).

-Knipper et al ve Tilki et alBiyopsi GS 9-10 hastalarda RP vs EBRT uygulanmasında CSM’nin RP uygulananlarda EBRT uygulananlara göre daha iyi (yani daha düşük oranda)  olduğunu bildirmişlerdir(109,110).

-Histolojik olarak lokalize yüksek risk gurubu olduğu kanıtlanmış veya lokal-ileri evrede olan  Pca’lerinde primer tedavinin (RP ve/veya RT) risk ve faydalarının analiz edildiği review çalışmada; RP vs EBRT+ADT karşılaştırmasında uzak metastazsız survival yönünden  anlamlı fark olmadığı ancak tüm sebeplerden ölüm(OM) ve Pca’ne özgü ölümün (PCSM) azalması yönünden RP’nin daha üstün olduğu, RP vs RP + EBRT +ADT karşılaştırmasında kombine gurupta tüm sağ kalımın (OS) ve kansere özgü sağ kalımın(CSS) daha üstün olduğu, tek başına RP vs EBRT+BT+ADT karşılaştırıldığında da tek başına RP gurubunda daha yüksek OM ve PCSM görüldüğü,

-RP’ye ilave adjuvan olarak RT uygulandığında biyokimyasal nükssüz survival’da anlamlı derecede iyileşme görülürken tek başına RP’ye göre adjuvant RT eklenmesinin OS’da, prostat kanserine özgü survival’da (PCSS) anlamlı farklılık göstermediği,

–EBRT’nin ADT ile birlikte uygulanmasının tek başına EBRT’den onkolojik sonuçlar açısından (OS, PCSS, uzak metastazsız survival) daha üstün olduğu, EBRT vs EBRT +BT karşılaştırıldığında kombinasyonun onkolojik sonuçlar açısından daha üstün olduğu, (not: EBRT’de doz 70-81 Gy, düşük doz BT’de doz 140-145 Gy), tüm pelvisin ışınlanmasının sadece prostat yatağının ışınlanmasına göre progresyonsuz survival (PFS) ve  biyokimyasal nüks  yönünden daha yararlı olduğu,

-lokal ileri evre Pca’lerinde onkolojik sonuçlar açısından RP vs EBRT  ADT karşılaştırmasında RP’nin daha üstün olduğu, EBRT  ADT nin tek başına EBRT’ye göre daha üstün olduğu bildirilmiştir(111).

-Çok yüksek risk gurubu lokalize hastalarda PSA oldukça yüksek olup görüntüleme bulgularında metastaza rastlanmasa da  mikrometastaz olma ihtimali  yüksek olarak kabul edilmektedir. Bu guruptaki hastalara radikal tedavilerin, özellikle RP’nin, yararı olup olmayacağı tartışmalıdır. İsveç’den yapılan “çok yüksek risk gurubu prostat kanserlerinde radikal lokal tedavinin mortaliteye etkisini araştıran ve 80 yaşın altındaki hastaların alındığı” çalışmada; 1998-2012 döneminde oldukça yüksek risk(very high risk)  kriteri olarak “T4 ve/veya PSA 50-200 ng/ml, herhangi bir N kategorisi ve M0” değerlerinin kabul edildiği, 80 yaşın altında 106204 Pca’li hastadan  7500 ünün(%7) oldukça yüksek riskli(very high risk, VHR) ve 10316 sının da(%10) lokal-ileri evrede olduğu, oldukça yüksek riskli ve lokal-ileri evre hastalarda fulldoz RT +ADT nin en çok uygulanan radikal tedavi olduğu (sırayla %8 ve  %19), oldukça yüksek riskli  hastalarda tüm yaş guruplarında daha önce etkisiz kabul edilen radikal tedavinin  kansere özgü mortalite ve tüm sebeplerden mortaliteyi anlamlı derecede azalttığı bildirilmiştir(112).

-2000-2013 döneminde biyopsi GS 9-10 olan,  EBRT(veya EBRT + BT) veya RP uygulanmış 487 hastanın analizinde; 230 hastaya EBRT, 87 hastaya EBRT + BT ve 170 hastaya da RP uygulandığı, ortalama takibin 4.6 yıl olduğu, 5 ve 10 yıllık uzak metastazsız survival’ın EBRT + BT uygulananlarda sırayla %94.6 ve  %89.8  vs sadece EBRT uygulananlarda  sırayla %78.7 ve %66.7(p=0.0005), RP uygulananlarda ise sırayla %79.1 ve  %61.5(p<0.0001) olduğu, kansere özgü survival’ın ve tüm sağ kalımın ise her üç gurupta benzer olduğu, sonuç olarak bu gurup hastalarda RT ve RP nin benzer oranda  kansere özgü survival ve tüm sağ kalım sağladıkları, özellikle doz ayarlamalı RT + ADT nin sadece EBRT yada RP ye göre daha düzelmiş sistemik kontrol sağladığı bildirilmiştir(113).

-Kishan et al GS 9-10  kanserli 1809 hastada  EBRT + BT + ADT  alanlarda  sadece RP ve  sadece EBRT + ADT uygulananlara göre  7.5 yıllık takipte daha düşük kansere özgü mortalite ve daha düşük tüm sebeplerden mortalite görüldüğü(p=0.001 ve p=0.03) bildirilmiştir(114).

Diğer çalışmalarda RP + adjuvan RT’nin(ART) ComboRT’ye benzer yada daha iyi sonuçlar verdiği belirtilmektedir(115-117). Tilki et al da GS 9-10 kanserli olup RP + adjuvan RT + ADT vs ComboRT + ADT karşılaştırmasında PCSM ve tüm sağ kalım(OS) yönünden anlamlı fark olmadığını bildirmişlerdir(110).

-Biyopsi  Gleason skoru 9-10 prostat kanserlerinde EBRT + brakiterapi(ComboRT) versus radikal prostatektomi + adjuvan radyoterapiyi (aRT)  “PCSM ve tüm sağ kalım yönünden”  karşılaştıran çalışmada da; 1787 hastaya  ComboRT vs 2580 hastaya da   RP + aRT uygulandığı, çok değişkenli analizlerde tüm sağ kalım (OS) yönünden iki gurup arasında anlamlı fark olmadığı (ns), 5 yıllık  tüm sağ kalımın ComboRT vs RP +aRT uygulananlarda sırayla %87 vs %86.7 olduğu ve bu sonuçların yaş yönünden değişmediği, sonuçta GS 9-10 kanserlerde RP + adjuvant RT sonuçlarıyla ComboRT sonuçlarının OS ve PCSM yönünden benzer olduğu bildirilmiştir(118). Ennis et al yüksek risk gurubu Pca’lilerde ComboRT vs RP(±ADT) OS yönünden karşılaştırmışlar, anlamlı farklılık bulamadıklarını bildirmişlerdir(119).

– Altmış yaşından genç yüksek grade’li lokalize prostat kanserli hastalarda primer tedavi olarak radikal prostatektomi versus radyoterapinin kansere özgü mortaliteye etkisini araştıran retrospektif çalışmada; 2004-2012 döneminde SEER verilerine göre 60 yaşından genç olup primer tedavi olarak RP veya RT(± brakiterapi) gören, GS 8-10 olan N0M0  2228 hastanın var olduğu, bunlardan 1459 una(%65.5) primer tedavi olarak RP vs 769 una da(%34.5) RT uygulandığı, bunlarda ortalama takibin sırayla 43 ay vs 44 ay olduğu, çok değişkenli analizlerde primer tedavi olarak RP görenlerde  RT görenlere göre prostat kanserine özgü mortalite oranının daha düşük  olduğu (sırayla %2.2 vs %4.9, s ) bildirilmiştir(120).

-Wallis et al nın review-meta analiz çalışmasında da yüksek grade’li hastalarda RP vs RT karşılaştırıldığında RP yapılanlarda RT yapılanlara göre tüm sebeplerden mortalite ve Pca’ne özgü mortalite sonuçlarının daha düşük  olduğu (p<0.00001) belirtilmiştir(98).

– Siegel et al ilk teşhiste Pca’lilerin %12 sinde klinik olarak pelvik LN pozitif (cN1) olduğunu bildirmişlerdir(121). 2003-2011 döneminde klinik olarak LN(+) olan(cN1) ve lokal tedavi(LT) yada sadece ADT almış  toplam 2967 hastanın analizinde 5 yıllık OM-free survival’ın  LT ± ADT alanlarda vs sadece ADT alanlarda sırayla %78.8 vs %49.2 olduğu,  RP ±ADT vs RT ±ADT alanların OM-free survival karşılaştırmasında anlamlı derecede farklılık olmadığı(%84 vs %73.2, p=0.2), sonuç olarak cN1 hastalarda LT ± ADT nin   sadece ADT’ne OM-free survival yönünden üstün olduğu bildirilmiştir(122).  Lokal tedaviden kasıt prostata RP veya RT uygulanmasıdır. Bu sonuçlardan klinik olarak LN(+) hastalarda mortalite riskini azaltma yönünden sadece ADT’nin lokal tedavi uygulanmasına göre daha kötü sonuçlar verdiği görülmektedir.

-Metastatik olmayan orta-yüksek riskli prostat kanserlerinde randomize hayat boyu tek olarak endokrin tedavi  yada endokrin tedavi + radyoterapinin  10-15 yıllık prostat kanserine özgü mortalite açısından sonuçlarının bildirildiği “İskandinav Prostat Kanseri Gurup-7” araştırmasında  da; ortalama takip süresinin 12 yıl olduğu, ortalama tüm sağ kalımın tek başına endokrin tedavi gurubunda 12.5 yıl vs endokrin tedavi + RT gurubunda da 14.9 yıl olduğu,  15 yıllık Pca’ne özgü mortalite oranlarının tek başına endokrin tedavi gurubunda %34 vs endokrin tedavi  + RT gurubunda da %17 olduğu, ortalama tüm sağ kalımın endokrin tedavi + RT gurubunda 2.4 yıl daha uzun olduğubildirilmiştir(59).

-2004-2006 döneminde orta-yüksek risk gurubu, klinik evre  cN0M0 Pca’lilerde EBRT vs EBRT + BT uygulanması ile ilgili National Cancer Data Base(NCDB) verilerine dayanarak yapılan araştırmada; 20279 hastanın 12617 sinin orta risk gurubunda ve 7662 sinin de yüksek risk gurubunda olduğu, %71.3 ünün sadece EBRT vs %28.7 sinin de EBRT + BT aldığı, tek başına EBRT için 75.6-81 Gy doz, EBRT + BT uygulananlarda EBRT dozunun 40-50.4 Gy olduğu, ortalama takibin 82 ay olduğu, çok değişkenli analizlerde EBRT +BT uygulanmasının sadece EBRT alımına göre tüm sağ kalımın anlamlı derecede  artmasında  etkili faktör olduğu,  yüksek doz (79.2-81 Gy) sadece EBRT alanlarda tüm sağ kalımın EBRT + BT alanlardakine benzer olduğu, aradaki farkın anlamlı derecede olmadığı bildirilmiştir(38).

-Berg et al nın yüksek risk gurubu lokalize Pca’lilerde RP vs EBRT + BT karşılaştırmalı çalışmasında da RP gurubunda 12883 hastanın vs EBRT + BT gurubunda da 1702 hastanın bulunduğu, RP gurubundakilerin %15 nin vs EBRT + BT gurubundakilerin %69 nun ADT aldığı, RP gurubundakilerin %15 ne adjuvan RT uygulandığı, ortalama takibin sırayla 91 ay vs 101 ay olduğu, EBRT + BT uygulananlarda RP uygulananlara göre daha yüksek oranda tüm sebeplerden mortalite tespit edildiği, sağlıklı genç, yüksek riskli lokalize Pca’li erkeklerde RP nin anlamlı derecede daha yüksek tüm sağ kalım sağladığı bildirilmiştir(123).

-Çalışmalardan da görüleceği gibi yüksek riskli lokalize Pca’lerinde genellikle tek başına RP, tek başına EBRT veya tek başına BT  yeterli olamamakta, çoğu zaman bu gurup hastalarda primer tedavi RP ise adjuvan RT  ADT, primer tedavi RT ise ADT yada EBRT + BT uygulanmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Nüks riskine karşı bu kombine yaklaşımları uygulamak daha etkili sonuçlar vermektedir. Lokalize yüksek risk gurubu yada lokal ileri evre Pca’lilere EAU guideline’da multimodal yaklaşım önerilmektedir(124).

RT’de sadece prostat yatağının ışınlanması veya  prostat yatağı ile birlikte regional lenf nodlarını da içine alan tüm pelvisin ışınlanması (whole pelvis radiation therapy, WPRT)

-Yüksek risk gurubu lokalize prostat kanseri için RT’de sadece prostat yatağının ışınlanması veya  prostat yatağı ile birlikte regional lenf nodlarını da içine alan tüm pelvisin ışınlanmasının farklı sonuçları bulunmaktadır. Unfavorable orta risk gurubu ve yüksek risk gurubu prostat kanserlerinde pelvik lenf nodlarına metastaz riski vardır. Görüntüleme bulgularında pelvik lenf nodlarının normal olarak bulunduğu Pca’lilerde pelvik lenf nodları genelde proflaktik olarak ışınlanırlar, prostat ile birlikte yapılan bu radyoterapi  “tüm pelvis radyoterapisi (whole pelvic radiation therapy, WPRT)” olarak adlandırılmaktadır. WPRT okkült bir LN metastazını, mikroskobik bir metastazı eradike etmek amacıyla yapılır. Bu uygulamanın kanserin bölgesel kontrolüne, kansere özgü survival’a olumlu katkısı olmakla birlikte gastrointestinal toksisiteyi arttırıcı etkisi olabilmektedir. WPRT’nin sonuçları çelişkilidir.

-Roach et al lokalize-lokal ileri evre “unfavorable” prostat kanserleri  için radyoterapide tüm pelvisin ışınlanmasının,  ışınlama öncesi ve ışınlama devamında ADT uygulanmasının biyokimyasal nükssüz survival’da iyileşme sağladığını, uzun süreli takiplerde progresyonsuz survival’da iyileşme sağladığını belirtirken(125), Sandler et al Gleason Grade Gurup 5 kanserlilerde tüm pelvisi ışınlamanın sadece prostat yatağını ışınlamaya göre uzak metastazsız survival’ı ve prostat kanserine özgü survival’ı  anlamlı derecede etkilemediğini bildirmişlerdir(29). Araştırma sonuçlarına göre lokalize-lokal ileri evre prostat kanserlilerde tüm pelvisi ışınlamanın  yararı hakkında görüş farklılıkları görülmektedir.

– Randomize GETUG-01 çalışmasında çoğunluğu yüksek risk gurubunda olan hastalarda tüm pelvisi ışınlamanın biyokimyasal nükssüz survival’a yararı olmadığı bildirilmiştir(126). RTOG’un (Radiation Therapy Oncology Group) 94-13 randomize çalışmasında ise LN tutulum riski %15 den yüksek olan ve 4 ay ADT almış hastalara WPRT versus sadece prostatın radyoterapisi uygulanmış olup başlangıçta biyokimyasal nükssüz survival’a WPRT’nin yararı olmasına rağmen takiplerde bu yararın olmadığı bildirilmiştir   (125,127,128). Yakın zamanda Gleason Gurup 5 hastalarda ve unfavorable orta riskli hastalarda gerçekleştirilen doz ayarlamalı RT  brakiterapi uygulamasında WPRT’nin biyokimyasal nükssüz survival’ı iyileştirdiği belirtilmiştir(78). Çok yüksek riskli ve yüksek riskli hastalarda doz ayarlamalı RT ve WPRT ile birlikte 2 yıl ADT uygulanmasında da biyokimyasal nükssüz survival’da ve metastazsız survival’da  daha iyi sonuçlar olduğu bildirilmiştir(129).

-Andruska et al nın “NCCN kriterlerine göre unfavorable orta risk gurubu ve yüksek risk gurubu prostat kanserlerinde sadece prostatın radyoterapisi versus tüm pelvisin radyoterapisinin survival etkisiyle ilgili sonuçlarını” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; 28724 hastanın verilerinin değerlendirildiği,  bu hastaların %53 ne  WPRT uygulandığı, prostata uygulanan RT dozunun 72-86.4 Gy ve WPRT dozunun 40-50.4 Gy olduğu, unfavorable orta risk gurubundaki hastaların çoğunda LN tutulumu risk skorunun < %20 olduğu (MSKCC LN tutulumu risk skorlamasına göre), yüksek risk gurubundakilerin ise çoğunda bu skorun > %20 olduğu,

-WPRT uygulanan unfavorable orta riskli ve yüksek riskli hastalarda tüm sağ kalımda (OS) iyileşme görüldüğü (p=0.055), LN tutulumu risk skoru %10 dan düşük olanların WPRT’den OS açısından yarar görmedikleri, Gleason grade 9-10 hastalarda ve LN tutulum riski %10 dan yüksek olanlarda WPRT ile tüm sağ kalım arasında anlamlı derecede korelasyon görüldüğü, sonuç olarak daha yüksek LN tutulum skoru olanların ve daha yüksek Gleason grade’lilerin WPRT’den yarar gördükleri, son yıllarda WPRT uygulanması trendinin yükseldiği bildirilmiştir(130).

Lokal ileri evre prostat kanserlilerde morbidite ve mortalite yönünden radikal prostatektomi ve external beam radyoterapinin karşılaştırılması

-Lokal ileri evre Pca’lerinde ideal tedavinin ne olması gerektiği üzerine tam bir konsensus yoktur.  Guideline’larda da cerrahi yada RT opsiyonları sunulmakta, bu tedavilere çoğu zaman ADT de ilave olmaktadır. Tam bir konsensus olmayan bir konu da lokal-ileri evre Pca’nin tanımıdır. Tex-book’larda lokal-ileri evre  “T3NxM0 kanserler” olarak belirtilmektedir(131).  Bunlar prostat kapsülü dışına çıkmış(cT3a), seminal vezzikül tutulumu olmuş(cT3b) yada komşu organ tutulumu olmuş(cT4) hastalardır. Sonradan yapılan tartışmalarda bu guruba uzak metastazsız, LN tutulumu olmuş yada olmamış hastalar da katılmıştır, yani evre T3-4N±M0 olarak belirtilmişlerdir(131). Bu tanımda LNI olanları da lokal ileri evre olarak kabul etmenin  ne derecede doğru olacağı tartışılmalıdır. LNI var olanların  doğrudan ileri evre yada  metastatik Pca sınıfına sokmak daha doğru olabilir. Lokal ileri evre  Pca’lerinde RP ve RT nin sonuçlarıyla ilgili literatürde çelişkili sonuçlar bulunmaktadır.

-65 yada daha yukarı yaştaki lokal ileri evre prostat kanserlilerde  morbidite ve mortalite yönünden radikal prostatektomi ve external beam radyoterapinin karşılaştırılması amacıyla yapılan retrospektif araştırmada; SEER verilerine göre 65 yaş ve üstünde lokal-ileri evre(cT3) 2935 hasta bulunduğu, 1429 una(%48.69) RP vs 1506 sına(%51.31) EBRT uygulandığı, RP yapılanlarda ortalama takibin 11.47 yıl vs EBRT uygulananlarda da 7.04 yıl olduğu, RP yapılanlarda  üriner ve seksüel toksisinin(yan etkilerin) daha yüksek olduğu(s), ancak GIS toksisitesinin RP’lilerde daha az olduğu, primer tedaviden sonra ortalama 5 yılda ADT uygulamasının RP olanlarda EBRT uygulananlara göre anlamlı derecede daha düşük olduğu(s), EBRT uygulananlarda RP olanlara göre tüm sebeplerden mortalitenin ve Pca’ne özgü mortalitenin anlamlı derecede daha yüksek olduğu(s) bildirilmiştir(132).Başka çalışmalarda da yüksek risk grubunda  olup EBRT uygulananlarda RP yapılanlara göre Pca’ne spesifik mortalitenin daha yüksek olduğu bildirilmiştir(133,134).

-Zelefsky et al da RP ile EBRT’yi lokalize yüksek risk gurubu hastalar için karşılaştırdıklarında RP yapılanlarda uzak metastazsız survival’ın %7.8 daha iyi olduğunu bildirmişlerdir(135). Keza Wallis et al nın meta analizinde de benzer sonuçlar bildirilmiştir(98).

-Yamamato et al klinik olarak lokal-ileri evre hastalarda  RP vs EBRT yi uzun süreli onkolojik sonuçlar açısından karşılaştırmışlardır.Lokal progresyonsuzluk, uzak metastaz gelişmemesi  ve kansere özgü survival açılarından anlamlı farklılık olmadığını bildirmişlerdir(136). Abdollah et al 1992-2005 arasında RP ve EBRT uygulanmış lokalize prostat kanserlilerde tüm risk gurupları için yaptıkları değerlendirmede   kansere özgü mortalite  açısından RP nin EBRT den anlamlı derecede daha iyi sonuç verdiğini bildirmişlerdir (137). Yüksek risk gurubu Pca’lerinde primer tedavi olarak RP vs RT yi karşılaştıran başka çalışmalarda da tüm sebeplerden ölüm ve prostat kanserine spesifik ölüm oranlarının RT gurubunda RP gurubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir(138,139).

Lokalize prostat kanserlerinde radikal prostatektomi sonrası adjuvan veya  salvage radyoterapi

-Adjuvan radyoterapi (ART) “RP sonrası biyokimyasal nüks (BCR)  gelişmeden yapılan radyoterapi”dir. Salvage radyoterapi (SRT) ise “BCR  geliştikten sonra yapılan radyoterapi”dir. Genel olarak  ART “RP spesmeninde organa sınırlı olmayan hastalık bulgusu olanlara, lokal nüks yada metastaz riski yüksek olanlara” ve bazen de BCR riski yüksek olanlara uygulanmaktadır.  Salvage RT ise RP’den sonra henüz metastaz gelişmemiş ve biyokimyasal nüks gelişmiş hastalara” yapılır.  RP sonrası BCR riski yüksek olan hastalarda  klinik nüks riskini yada progresyon riskini azaltmak amacıyla “ART mi SRT mi yapılmalı, ART veya SRT ile birlikte ADT uygulanıp uygulanmamasının sonuçlara etkisinin  farklı olup olmadığı, ADT   uygulanırsa süresi ne olmalı” konuları tartışmalı konulardır. RP spesmeninde organa sınırlı olmayan hastalık durumu varsa  genel eğilim  ART’ye başlamak uygun olacağı tarzındadır. Bazı otörler de RP spesmeninde patolojik evre pT3N0M0 olanlara izlem yapılmasını önermektedirler. Adjuvan RT nüks olmadan,  cerrahiden sonra 1-6 ay içinde prostat yatağına ± SV bölgesine ve pelvik LN’ları bölgesine RT uygulamak olarak tanımlanmaktadır(140). “Erken salvage RT”  ise  RP’den sonra biyokimyasal nüks geliştiğinde  PSA ≤ 0.5 ng/ml iken prostat yatağına ± çevre dokulara uygulanan RT olarak tanımlanmaktadır. ART’nin RP sonrası kötü patolojik göstergeleri olan hastalarda biyokimyasal nüks gelişmesini ART yapılamayanlara göre anlamlı derecede azalttığı bilinmekle birlikte yukarda belirtilen özellikteki tüm hastalara ART gerekip gerekmediği bilinmemektedir, ayrıca RT’nin erken ve geç komplikasyonlarını da dikkate almak gerekmektedir. Bu sebeple RP’de kötü patolojik göstergeleri bulunan hastalara ART mi yoksa BCR görüldüğünde erken SRT mi uygulanması gerektiği tartışmalıdır.

-Pozitif cerrahi marjinli (PSM’li)  hastalara ART yapılıp yapılmaması da tartışmalıdır. Daha önce gerçekleştirilen 3 randomize çalışmada pT3 + PSM’li hastalarda izlem  vs ART karşılaştırılmıştır: Bunlar SWOG 8794, EORTC 22911 ve ARO 96-02/AUO AP 09/95 çalışmalarıdır(115,116,141). Bunlardan sadece SWOG çalışmasında bu özellikteki hastalara ART uygulamasının metastazsız survival ve tüm sağ kalım yönünden yarar sağladığı belirtilmektedir(115).

-AUA/ASTRO guideline panelinde seminal vezikül invazyonu (SVI), pozitif cerrahi marjin(PSM), ekstraprostatik yayılım (EPE) gibi riskli patolojik bulguları olan hastalarda sadece RP ile yetinme durumunda biyokimyasal nüks, lokal nüks, kanserin  klinik progresyonu ihtimalinin  ART almayanlarda ART alanlara göre yüksek olabileceği, “SVI, pozitif cerrahi marjin(PSM), ekstraprostatik yayılım gibi riskli patolojik bulguları olan bu gibi hastalara ART önerilmesi “gerektiği bildirilmiştir(142). Aynı panel sonuçlarında “RP’den sonra PSA nüksü yada lokal nüks gösteren hastalara SRT” önerilmektedir(142). Panelde “PSA nüksü durumunda PSA seviyesinin en düşük olduğu zaman SRT’nin en etkili olacağı” da belirtilmektedir(142). D’Amico AV editoryal yorumunda GS ≤7 olan, pT3aR0 yada pT2R1 hastalarda potansiyel overtreatment’dan kaçınmak yada bunu minimize etmek için PSA nüksü oluncaya kadar RT nin geciktirilebileceğini belirtmiştir(143).

– Yüksek risk gurubundan olup RP sonrası sadece takip yapılan hastaların %40 ında 10 yılda nüks görülmediği, RP sonrası hemen RT (ART) yapılanlarda ise 10 yılda BCR’süzlük oranının %60.6 olduğu belirtilmiştir(116,141). SWOG 8794 çalışmasında da pT3N0 olan 450 hastanın cerrahiden sonra 16 hafta içinde ART vs izleme randomize edildiği, ortalama takibin 152 ay olduğu, 10 yıllık metastazsız survival’ın ART uygulananlarda vs izlem gurubunda %71 vs %61 olduğu ve tüm sağ kalımın da aynı sırayla %74 vs %66 olduğu bildirilmiştir(115). Guideline’larda RP sonrası PSM, SVI, EPE gibi kötü patolojik bulguları olan hastalarda adjuvan RT yada izlem önerilmektedir(103,104).

-Abdollah et al RP’ye ilave olarak ART uygulanan ve uygulanmayan 1000 hastada yaptıkları araştırmada LNI, SVI, GS 8-10 karekterlerinden en az 2 sini bulunduranlarda ART nin 10 yılda kansere özgü sağ kalımda %10.3 iyileşme etkisi gösterdiğini bildirmişlerdir(144). LN pozitif 773 hastada yapılan araştırmada da ART nin BCR’süz ve metastazsız survival’da iyileşme sağladığı belirtilmiştir(145). ART  nin uygun olduğu hasta gurubunu seçmede yeni geliştirilen genomik sınıflama skorunun yararlı olduğu, bu skorlamanın 24 gen’e dayandığı, yüksek skorlu hastalarda ART  uygulananlarda 10 yılda metastaz riskinin %4 vs uygulanmayanlarda %35 olduğu belirtilmiştir(146).

-“Erken SRT” uygulanan 1100 den fazla hastada yapılan  araştırmada  da 10 yılda BCR’siz survival ve metastazsız survival’ın %35 ve %80 olduğu bildirilmiştir(147). Erken SRT’nin  RP sonrası PSA  değerinin 0.5 ng/ml geçmeden yapılması gerektiği, artan PSA değerine paralel RT dozunu arttırmanın gecikmeyi kompanze edemediği belirtilmektedir(148).

-pT3N0 olan 500 den fazla hastada adjuvan versus erken salvage radyoterapinin uzun süreli sonuçlarının araştırıldığı çalışmada da 8 yıllık metastazsız survival oranlarının ART’lilerde %92 vs erken SRT’lilerde %91 olduğu, 8 yıllık tüm sağ kalım oranlarının da sırayla %89 vs %92 olduğu, erken SRT için beklemenin uzak metastaz ve  tüm sebeplerden ölüm  risklerini ART’ye göre arttırmadığı bildirilmiştir(149).

– Konuyla ilgili Gandaglia et al nın meta-analiz çalışmasında da  ART’nin  “RP’de PSM, EPE  olanlara uygun olduğu”, SRT dozunun genel olarak 64-65 Gy ve  ART nin de 60-64 Gy olduğu, erken SRT nin ART’ye göre üriner fonksiyonlara daha az toksik etki gösterdiği belirtilmektedir(150). Genel olarak RT ile birlikte ADT uygulanmasının sonuçlara(BCR, metastaz, survival yönünden) daha yararlı olduğu bilinmektedir.

– BCR’de  bazı araştırmalarda doz ayarlamalı salvage RT’nin (salvage dose-intensified sRT)  konvansiyonel doz RT’den daha etkili olduğu belirtilmektedir(147,151-155). Bunun tersine  Ghadjar et al nın “2011-2014 döneminde radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nüks gelişen 350 hastada  doz ayarlamalı  versus konvansiyonal doz radyoterapi randomize çalışmasının  faz III sonuçları” nın bildirildiği araştırmalarında “dose intensified sRT’nin konvansiyonel doz sRT’ye üstün olmadığı bildirilmiştir(156).

– RP sonrası BCR geliştiğinde salvage tedavi uygulanıp uygulanmaması da tartışmalıdır.  Radikal prostatektomi sonucunda cerrahi pozitif marjinli (PSM’li)  yada ekstraprostatik yayılımlı  (EPE’lı) hastalarda randomize olarak adjuvan radyoterapi  versus izlemin etkinliğini araştıran randomize kontrollü Finlandiya çalışmasında da;ortalama takibin 9.3 yıl olduğu, 10 yıllık tüm sağ kalımın ART gurubunda %92 vs izlem gurubunda %87 olduğu, her iki gurupta da Pca’ne özgü 10 yıllık sağ kalımın %100 olduğu, 10 yıllık BRC’süz survival’ın ART gurubunda %82 vs izlem gurubunda %61 olduğu bildirilmiştir(157).

-RP sonrası erken SRT’nin uzak metastazsız survival’a etkisinin araştırıldığı Abugharib et al nın çalışmalarında da “RP den erken SRT’ye kadar geçen sürenin 9 aydan daha kısa, 9-21 ay, 22-47 ay ve 48 aydan daha uzun süre olarak guruplandırıldığı, SRT öncesi PSA değerlerinin de 0.01-0.2 ng/ml, 0.2-0.5 ng/ml ve 0.5 ng/ml den daha yüksek olarak guruplandırıldığı, ortalama takibin 9.8 yıl olduğu, 10 yıllık biyokimyasal nükssüz survival ile RP den SRT’ye kadar geçen sürenin korelasyon göstermediği(R²=0.18), SRT öncesi PSA değeri ile biyokimyasal nüksssüz survival arasında yüksek korelasyon görüldüğü(R²=0.91), RP den SRT’ye kadar geçen sürenin salvage RT sonuçları açısından prognostik olmadığı bildirilmiştir(158). Bu araştırmacılar RP den sonra “detectabl(ölçülebilir)” PSA görüldüğünde yapılan salvage RT’ye “erken salvage RT” denilebileceğini, optimal tümör kontrolü için PSA’nın 0.5 ng/ml eşik değerini beklemenin gereksiz olduğunu yani uygulanacak SRT’nin PSA’nın bu sınırı geçmeden uygulanmasının yararlı olacağını  belirtmektedirler(158). Ancak bilinmelidir ki her biyokimyasal nüks klinik nükse dönüşmemektedir, bu sebeple RP neticesinde yüksek risk taşıyan(yüksek GS, PSM, SVI, organa sınırlı olmayan Pca gibi) hastalara ART yada erken salvage RT uygulamak daha rasyonel bir yaklaşım olacaktır. 

-Fossati et al erken salvage RT’nin BCR’siz survival’ı, metastazsız survival’ı, kansere özgü survival’ı anlamlı derecede iyileştirdiğini belirtmişlerdir(159).  SRT nin gerekmeyebileceği hastalarda RT nin fonksiyonel sonuçları kötü etkileyebileceği de bilinmektedir, bu sebeple uygun hasta seçimi önemlidir. Fossati et al PSA seviyesi 1ng/ml yi aştığında SRT ile kanseri kontrol altına alma şansının son derecede azaldığını, RP den sonra uzun bir süre geçmesine rağmen bazı hastalarda düşük PSA seviyesi görülebilmekte olup bu hastaların masum bir BCR gösterdiklerini ve bunların klinik progresyon olarak anlaşılmaması gerektiğini belirtmişlerdir(159).

–RP’den sonra kötü patolojik göstergeleri olanlara adjuvant RT vs erken SRT  uygulanması konusunda “RADICALS, RAVES, GETUG-AFU 17” prospektif çalışmaları sonucunda onkolojik sonuçlar açısından anlamlı farklılık olmadığı bildirilmiştir(160). RP’den sonra kötü patolojik göstergeleri olanlarda adjuvant RT’nin erken salvage RT’ye göre daha düşük ölüm riski sağladığı belirtilmesine rağmen (161) BCR gelişen hastalarda SRT gold standart olmuştur.

-Yakın zamanda Tomita et al da RP sonrası BCR gelişen hastalardan yüksek risk kriterleri taşıyan hastalarda (GS 8, patolojik evre  pT3b, PSADT < 6 ay) erken SRT’nin  yararlı olduğunu bildirmişlerdir(162).

– Randomize klinik çalışmalar ve meta analiz sonuçlarına göre RP sonrası ilave tedavi olarak RT gerekenlerde erken salvage radyoterapinin (eSRT) ve adjuvant radyoterapinin (aRT) benzer sonuçlar gösterdiği bildirilmektedir(160, 163-165).

Mazzone et al  RP sonucu kötü patolojik göstergesi olan tüm hastaların ART’den aynı derecede yarar göremeyeceğini, diğer bir ifadeyle bunların bazılarına RT gerekmeyebileceğini belirtmişler, bu sebeple bir gurup hastalarda eSRT’nin yararlı olacağı hipotezini ileri sürmüşlerdir(166). Mazzone et al nın “radikal prostatektomi sonucunda kötü (adverse) patolojik göstergesi olanlardan adjuvant radyoterapiden optimal yarar göreceklerin belirlenmesi” amacıyla yaptıkları retrospektif çalışmada; 1987-2020 döneminde RP sonrası patolojik incelemede kötü patolojik göstergeleri olan (patolojik evre  pT3a + Gleason Grade Gurup 4-5 yada LNI) 926 hastanın sonuçlarının değerlendirildiği, bunlardan 538 hastanın  (%58) ART aldığı versus 388 hastanın (%42) izleme alındığı, yaşayan hastalarda ortalama takibin 101 ay olduğu, tüm gurup için 10 yıllık tüm sağ kalımın(OS) %90 olduğu,  çok değişkenli analizlerde 2 den fazla pozitif lenf nodu olmasının “tüm sebeplerden mortalitenin (OM) kesin (strongest) prediktörü”  olduğu, 1-2 pozitif LN ve Gleason skor 9-10 olmasının da OM’nin prediktörü olduğu, sonuç olarak ART’den en çok yüksek risk gurubunun yarar gördüğü, düşük risk gurubuna izlem yapılabileceği ve PSA artışı gelişirse eSRT yapılabileceği   bildirilmiştir(166).

-Cerrahi pozitif marjinli (PSM’li) hastalara adjuvant RT gerekip gerekmediği de tartışmalı bir konudur. RP’den sonra pT2 hastalarda  PSM’nin survival’a etkisi tartışmalı olup  diğer tümör karekteristiklerine bağlıdır(167). Sooriakumaran et al 20000 den fazla RP’yi kapsayan international çalışmalarında cerrahi tekniğe bağlı olarak PSM oranının %14-%23 ve pT3 hastalık oranının %23-%38 olduğunu bildirmişlerdir(168). Guideline’larda RP sonrası PSM, SVI, EPE gibi kötü patolojik bulguları olan hastalarda adjuvan RT yada izlem önerilmektedir(12,104).

-RP sonucu pT3N0 hastalarda adjuvant yada erken salvage tedavi yerine izlem de bir stratejidir.  RP sonucu pT3N0 olan 273  hastada adjuvant RT (aRT) vs izlem (wait-and-see, WS)  uygulanan randomize çalışmada ortalama takibin aRT gurubunda 111 ay ve WS gurubunda 113 ay olduğu, 10 yıllık progresyonsuz survival’ın ART ve WS için %56 vs %35 (s) olduğu, ne metastazsız survival ne de tüm sağ kalım açısından aRT nin anlamlı derecede bir yarar sağlamadığı, Pca’ine özgü mortalite oranlarının aRT ve WS guruplarında %3.9 vs %5.4 olduğu bildirilmiştir(141).

-Maurice et al “National Cancer Date Base” verilerine göre 2004-2009 döneminde 57448 pT3 ve/veya PSM li hastadan %10 una(5953 hasta) RP sonrası RT uygulandığını ve  51495 inin izleme alındığını, post-op RT uygulanan  hastalardan  %7.5 hastaya (4316 hasta) hemen RT (ART) uygulanırken %2.8 ine de(1637 hasta) gecikmiş RT (SRT) uygulandığını, yıllar için post-op hemen RT uygulamasında düşüş görülürken gecikmiş RT uygulamasında artış olduğunu bildirmişlerdir(169).  RP sonrası nüks riski yüksek hastalarda(yukarda belirtilen bulguların birini yada birkaçını taşıyanlarda) post-op erken RT uygulanmasında onkolojik sonuçların daha iyi olduğunu bildiren birçok çalışma bulunmaktadır(115,116,170). Ancak birçok çalışmada da bu özellikleri gösteren  pek çok hastada progresyon gelişmediği, RT uygulanmasının overtreatment’a yol açtığı bildirilmiştir(171-174).Bu sebeple   RP sonrası hemen RT yerine gecikmiş RT nin daha uygun olduğu, hemen RT ile benzer onkolojik sonuçlar elde edildiği ve hemen RT nin yaratabileceği overtreatment’ın zararlı etkilerinden korunulabileceği bildirilmiştir(175,176). Bu konuda “National Cancer Data Base” verilerine dayanarak 97270 hastada yapılan yeni bir araştırmada da RP sonrası adjuvan RT () uygulamasının gittikçe azaldığı; 2005-2011 döneminde %9.1 den %7.3 e düştüğü(s), adjuvan RT uygulama oranında düşmenin daha çok yaşlı hasta gurubunda(70-79 yaş gurubu) olduğu, araştırdıkları hasta gurubunda yaşı 60 dan küçük olan, komorbiditesi olmayan, pT3-4 evreli, PSM’li, GS 8-10 olan hastaların sadece %32.3 ünün adjuvan RT uygulaması aldıkları(bu gurup adjuvan RT den muhtemelen en çok yararlanabilecek guruptur ve post-op nüks riski en yüksek olan guruptur)  bildirilmiştir(177).

-Çok merkezli retrospektif araştırmada; 1996-2009 döneminde RP yapılmış ve pT3N0 bulanan 510 hastanın   tümünün  post-op PSA<0.1 ng/ml hastalar olduğu,  243 hastaya(%48) ART uygulandığı ve 267 hastanın da(%52) izleme alındığı ve PSA nüksü geliştiğinde erken SRT uygulandığı(erken sRT uygulanan hasta sayısı 147), iki gurup arasında cerrahi uygulandığındaki yaş, pre-op ortalama PSA değerleri, patolojik evre, patolojik GS’ları yönünden anlamlı farklılık olmadığı,

-Diğer araştırmalarda da RP sonrası PSA nüksü gelişen 304 hastadan sadece %34 ünde metastaz geliştiği ve bu metastaz gelişenlerin %43 ünün Pca sebebiyle öldüğü, BCR’den metastaza kadar geçen ortalama sürenin 8 yıl ve metastazdan ölüme kadar geçen ortalama sürenin 5.3 yıl olduğu, metastazdan önce RP’ye ilave tedavi yapılmadığı belirtilmiştir(178,179).

–SRT’nin bir gurup hastada etkinlik gösteremediği ve SRT’den  sonra yeniden BCR geliştiği görülebilmektedir. sRT’ye rağmen hastaların %50 sinden fazlasında sRT sonrası PSA nüksü görüldüğü, sRT alanlarda prognostik faktörlerin cerrahideki GS, patolojik evre, PSM ve RT verilmeden önceki PSA değeri olduğu belirtilmektedir(151,180). Ancak bu sonuçlara  RP’de extended LND’nun etkisi bilinmemektedir. Retrospektif verilere göre RP’de daha yoğun PLND yapılmasının post-op evrede daha iyi sonuçlar gösterdiği, rezeke edilmemiş kanserli rezüdüel LN’larının SRT sonrası nüksün kaynağı olduğu  belirtilmektedir(181,182). Radikal prostatektomi sonrası artan PSA sebebiyle yapılan salvage RT sonuçları ile radikal prostatektomide çıkarılan lenf nodu sayısının ilişkisini araştıran çok merkezli retrospektif çalışmada; BCR ve klinik nüks ile çıkarılan LN sayısının ters korelasyon gösterdiği(p=0.049 ve p=0.042), LN sahasının irradiasyonunun ve hormonal supresyonun SRT sonrası prognozu etkileyen önemli etkenler olduğu bildirilmiştir(183).

– RP den sonra artan PSA  “RP sonrası undetectable PSA değeri görüldükten sonra 2 yada 3 ölçümde PSA artışının görülmesi” olarak,  ısrarla yüksek(persistant)  PSA  ise “RP den 1 ay sonra PSA değerinin ≥ 0.1 ng/ml görülmesi” olarak tanımlanmaktadır.

Radikal prostatektomiden sonra artan PSA yada ısrarla yüksek PSA değeri gösteren hastalarda erken salvage radyoterapinin etkinliğinin  araştırıldığı  çalışmada; tüm hastaların histolojik olarak pT2-pT4N0 prostat adenokanseri olduğunun doğrulandığı,

-701 hastanın(%76) artan PSA ve 224 hastanın da(%24) persistant yüksek PSA sebebiyle SRT gördüğü, persistant yüksek PSA sebebiyle SRT görenlerde ortalama PSA nın artan PSA sebebiyle SRT görenlerin ortalamasından anlamlı derecede daha düşük olduğu(0.2 ng/ml vs 1.0 ng/ml, p<0.0001),

-ortalama takibin 8 yıl olduğu, SRT den sonra 485 hastada PSA artışı görüldüğü ve 130 hastada metastaz geliştiği, tüm gurup için 8 yılda ortalama metastazsız survival’ın %86 olduğu, çok değişkenli analizlerde SRT sonrası uzak metastazın anlamlı prediktörünün SRT esnasındaki PSA değeri olduğu,

-hastaların 5 risk gurubuna ayrıldığı; 1-çok düşük risk gurubu: RP den sonra undetectable PSA, GS≤7, tümör evresi≤pT3a, 2-düşük risk gurubu: RP den sonra undetectabl PSA, GS≤7, tümör evresi≤pT3b, 3-orta risk gurubu: RP’den sonra undetectabl PSA, GS≥8, 4-yüksek risk gurubu: GS≤7 ve RP sonrası persistant PSA, 5-çok yüksek risk gurubu: RP sonrası persistant PSA ve GS≥8,

–PSA seviyesi 1ng/ml yi aştığında SRT ile kanseri kontrol altına alma şansının son derecede azaldığı, RP den sonra uzun bir süre geçmesine rağmen bazı hastalarda düşük PSA seviyesi görülebilmekte olup bu hastaların masum bir BCR gösterdikleri ve bunların klinik progresyon olarak anlaşılmaması gerektiği bildirilmiştir(159).

– Radikal prostatektomiden sonra ısrarlı yüksek PSA (persistent PSA) görülen hastalarda post-op radyoterapinin survival’a etkisini araştırmak amacıyla yapılan çalışmada; ısrarlı (persistent)  PSA yüksekliğinin  RP den 6-8 hafta sonra ölçümde 0.1ng/ml ve daha yukarısı olarak tanımlandığı, çalışmada bu özelliği olan 496 hastanın değerlendirildiği, post-op 6-8. haftada ölçülen PSA değerinin kansere özgü mortalite ile anlamlı derecede ilişki gösterdiği(p=0.02) ve bu hastalarda Pca’ne özgü mortalite riskinin %10 yada daha yüksek olduğu, post-op 6-8. haftada PSA seviyesi 0.1-1.4 ng/ml olanlarda Pca’ne özgü mortalite riskinin daha yüksek olduğu, 10 yılda Pca sebebiyle ölüm olmamasının(CSM-free) %88 bulunduğu bildirilmiştir(184).

– Karlin et al daha düşük PSA seviyelerinde yapılan salvage RT den biyokimyasal nükssüz survival açısından daha iyi sonuç aldıklarını, özellikle GS 8-10 hastalarda PSA<0.33 ng/ml vs PSA 0.34-1.0 ng/ml olanlarda salvage RT sonrası ortalama 53 ayda biyokimyasal nükssüzlük oranlarının %77 vs %26 olduğunu bildirmişlerdir (185).

–Overtreatment’a ve komplikasyonlara yol açmamak için RP sonrası biyokimyasal nüks gelişirse  salvage  RT (ADT) uygulanması gereken hastaların doğrulukla belirlenmesi önemlidir. Pfister at al Salvage RT’ye başlamada sadece yükselen PSA kriterinin doğru karar vermeye yetmeyebileceği, erken salvage RT için optimal PSA değerinin tam bilinmediği, burada overtreatment’dan kaçınmak için PSADT ın daha önemli bir kriter olabileceği belirtilmektedir(186). Pfister et al salvage RT uygulamalarında önemli bir kriterin de uygulanan RT dozu olduğu, daha iyi lokal tümör kontrolü sağlayabilmek ve metastazsız survival sağlayabilmek  için ortalama 70 Gy ve üzerinde RT vermek gerektiği belirtilmişlerdir.

-Salvage RT nin hayat kalitesi üzerine(barsak fonksiyonları, seksüel fonksiyonlar ve üriner fonksiyonlar açısından) etkileri olmaktadır. Bu sebeple salvage RT nin zamanlamasının önemli olduğu, RP ile salvage RT arasında geçen süre 7 aydan kısa olanlarda 7 aydan uzun olanlara göre hayat kalitesi skorlarının daha kötü olduğu bildirilmektedir(187).    

Primer tedavi olarak radyoterapiden sonra nüks gelişmesi, lokal nüks gelişenlerde salvage tedaviler

-“Gleason Grade Gurup 4-5, klinik evre T3-4, PSA> 20 ng/ml” olarak tanımlanan yüksek risk gurubu Pca’lerinden EBRT yapılanların  %50 den fazlasında  BCR gelişmektedir. Bunlar “radiorecurrent” olarak sınıflandırılmaktadır, bunlarda RT sonrası nadir PSA>2 ng/ml olup lokal, regional veya uzak metastaz  olması yüksek olasılıktır. Lokalize prostat kanserlerinde “uzak metastazsız survival’ın (distant metastasis-free survival, DMFS)” tüm sağ kalım (OS) için  güçlü  bir gösterge olduğu  belirtilmektedir(31,188). Uzak metastazın kaynağı lokal nüks olabileceği gibi bir diğer kaynak da lokal tedavi esnasında önceden var olabilen, teşhis edilememiş occult mikroskobik uzak metastazlar olabilmektedir(61,189). Lokalize Pca için radyoterapi (RT) sonrasında  lokal nüks oluşmaması için yüksek doz RT uygulamanın önemli olduğu yada  effektif dozun önemli olduğu kabul edilmektedir. Retrospektif çalışmaların, randomize çalışmaların  sonuçlarına göre kanserin lokal kontrolünün iyi olduğu durumlarda DMFS’nin yükseldiği, Pca’ne özgü survival’ın (PCSS) yükseldiği belirtilmektedir. İki randomize kontrollü çalışmada  “primer tedavi olarak yüksek doz RT uygulaması” ile  PCSS’da ve OS’da iyileşmenin daha yüksek olduğu  belirtilmiştir(190,191). 

– Agressiv prostat kanseri (Gleason Gurup 4-5) için definitif radyoterapiden sonra lokal nüks  oranını ve lokal nüksün survival’a etkilerini araştıran  meta analiz çalışmada; 593 ü GG4 ve 399 u GG5 toplam 992 hasta var olduğu, ortalama takibin 6.4 yıl ve yaşayan hastalarda 7.2 yıl olduğu, 6.4 yılda 661 ölüm olduğu,

–lokal nüks, uzak metastaz, prostat kanserine özgü ölüm (PCSM), tüm sebeplerden ölüm oranlarının sırayla %24, %37, %30 ve %67 olduğu,

-lokal nüksün tüm sağ kalım, Pca’ne özgü sağ kalım, uzak metastazsız sağ kalım ile anlamlı derecede ilişki gösterdiği (her biri için p<0.001), lokal nüks gelişmeyenlerde gelişenlere göre PCSM’nin anlamlı derecede daha düşük olduğu(p<0.001), daha uzun ADT’nin daha kısa ADT’ne göre daha yararlı olduğu bildirilmiştir(61).

-Ma et al nın “orta ve yüksek risk gurubu Pca’lerinde değişik dozlarda definitif radyoterapi + kısa yada uzun süreli ADT uygulanması sonucunda lokal nüks durumunu” randomize kontrollü çalışmalardan oluşan  meta-analizle araştırdıkları çalışmalarında; 74 Gy yada daha yüksek  doz RT’nin “yüksek doz RT” olarak kabul edilmiştir.  3-9 ay ADT’nin “kısa süreli ADT  vs 18-36 ay süren ADT’nin de uzun süreli ADT olarak kabul edilmiştir.  Analizde 6245 hastanın orta risk gurubunda vs 6288 hastanın yüksek gurubunda olmak üzere toplam 12533 hastanın var olduğu, ortalama takibin 11 yıl olduğu, bu hastaların 1985-2015 dönemine ait hastalar olduğu belirtilmiştir.

-Yüksek risk gurubu hastalarda lokal nüks, uzak metastaz, prostat kanseri sebebiyle mortalite (PCSM)   ve tüm sebeplerden ölüm (OM) oranlarının sırayla 795(%13), 1288 (%21), 1034 (%16.5) ve 3210 (%51) olduğu,

-orta risk gurubu hastalarda da  lokal nüks, uzak metastaz, PCSM, ve tüm sebeplerden ölüm oranlarının sırayla 449 (%7.1), 451 (%7.2), 353 (%5.6) ve 2374 (%38) olduğu,

– yüksek risk gurubu hastaların %39  da  uzak metastazın RT’nin ilk 2 yılı içinde geliştiği, orta risk gurubu hastaların  RT’den sonra ortalama 2 yılda %13 de uzak metastaz geliştiği,

-yüksek da risk gurubunda uzak metastazların %81 nin klinik olarak nükssüz iken  ortalama 46 ayda geliştiği, orta risk gurunda lokal nükslerin %95 nin ortalama 50 ayda klinik olarak nükssüz  iken geliştiği, uzak metastaz gelişenlerin %52 nin Pca sebebiyle öldüğü, uzak metastazdan ölüme kadar geçen ortalama sürenin 18 ay olduğu,

-sonuç olarak lokal nüksün “yüksek riskli hastalarda OS, PCSS, ve DMFS için  bağımsız prognostik faktör”  olduğu, lokal nüksün orta risk gurubu hastalarda ise sadece DMFS için bağımsız prognostik faktör olduğu,

-uzak metastazın predominant olarak “klinik olarak nükssüz olduğu (clinical relaps-free, cRF) durumda” geliştiği, bu durumun okkült metastaz var olması faktörünü güçlendirdiği, Pca’nin lokal kontrolünün optimal yapılabilmesi durumunda lokal nüks sebebiyle uzak metastaz gelişmesi riskinin azaltılabileceği bildirilmiştir(192).

-Ma et al nın bu çalışmasının  sonuçlarından da görüldüğü gibi “klinik olarak nükssüz olduğu (clinical relaps-free, cRF) durumun” birçok vakada gerçek anlamda klinik relaps-free olmadığı görülmektedir. Bunun sebebinin  relaps-free kriterlerinin bazılarının  (en başta RT sonuçlarının PSA ile değerlendirilmesi, görüntüleme sonuçları) çok güvenilir olmadığını düşündürmektedir.

-Philipson et al nın “yüksek riskli ve radyasyon tedavisine direnç gelişmiş prostat kanserlerinde klinik progresyonun özellikleri” ni ve tabii seyrini araştırdıkları çalışmada; 654 hastanın EBRT gördüğü, 324 hastanın EBRT + brakiterapi (BT) gördüğü, total 978 hastanın sonuçlarının analiz edildiği, BCR’ün “nadir PSA + 2ng/ml” olarak kabul edildiği, değerlendirilmeye alınan hasta gurubunun 1997-2015 dönemini kapsadığı, sağ olan hastalarda tedaviden sonra ortalama takibin 8.9 yıl olduğu ve BCR den sonra da 3.7 yıl olduğu, totalde 435 hastada uzak metastaz geliştiği ve bunun 248 hastada BCR’den sonra 1 yıl içinde geliştiği, 5 yıllık PCSM’nin BCR gelişen ve daha önce EBRT görmüşlerde %27 vs EBRT +BT görmüşlerde %29 olduğu, tüm gurup olarak 5 yılda uzak metastaz gelişmesi oranının ortalama %50 ve PCSM nin %27 olduğu, BCR gelişmesi için geçen sürenin uzak metastaz ve PCSM ile anlamlı derecede ilişki gösterdiği bildirilmiştir(57).

-Primer tedavi amacıyla definitif (küratif) RT uygulanan (ortalama doz 75.6 Gy ) lokalize prostat kanserli hastalardan biyokimyasal nüks gelişen ve sonrasında klinik nüks gelişenlerde “nüks yerinin anatomik olarak araştırılması” çalışmasında; ortalama takibin 71 ay olduğu ve klinik nüks gelişenlerde de 111 ay olduğu, EBRT uygulanırken düşük, orta, yüksek risk  guruplarında  olanlarda 8 yılda  ilk klinik nüks yeri prostat/SV olanların  oranının bu risk guruplarında sırayla %3.5, %9.8, %14.6 olduğu, ilk kinik nüks yerinin pelvik LN’ları olanların  aynı risk guruplarındaki oranının  sırayla %0, %1.0, %3.3 olduğu, klinik nüks gelişen 474 hastada ilk nüks yerinin %55.3 ünde lokal(prostat/SV), %33.5 inde kemikler,  %21.3 ünde pelvik LN’ları ve %9.1 inde de abdominal LN’ları olduğu, klinik nüks gelişen hastalarda nüksün sadece tek bölgede olduğu hasta oranının %71.5 ve multiorgan olanların oranının da %28.5 olduğu bildirilmiştir(193). Bu çalışmada düşük ve orta risk guruplarında EBRT’den sonra kemiklerde nüksün nadir olduğu, tüm risk guruplarında en sıklıkla ilk nüks yerinin prostat/SV olduğu, pelvik LN’larına irradiasyon yapılmadığı halde bu bölgelerde izole nüksün nadir olduğu da belirtilmiştir.  Bu araştırmada tüm risk guruplarında ilk klinik nüks  yerinin büyük çoğunlukla lokal(prostat/SV) olduğu görülmektedir, ayrıca 609 hastada biyokimyasal nüks  geliştiği halde 8 yılda bunlardan 474 ünde klinik nüks gelişmesi  bazı  hastalarda  biyokimyasal nüksün  klinik nükse ilerlemediğini  de  göstermektedir. Ayrıca yüksek risk gurubu hastalarda lokal nüksün belirgin olarak yüksek olması bu özellikteki hastalarda primer tedavi olarak cerrahi uygulamanın   yada cerrahinin de dahil olduğu “multimodal tedavi” nin daha yararlı olacağını da göstermektedir. Bu araştırmacılar 2009 dan sonra yüksek risk gurubu hastalara EBRT’ye ilave olarak ADT ve pelvik LN’ları bölgesine irradiasyon uyguladıklarını da  belirtmektedirler(193).

– Zumsteg et al  lokalize Pca’li olup radikal tedavi amaçlı EBRT(75.6-86.4 Gy) uygulanan 2694 hastadan 609 unda  sonradan biyokimyasal nüks geliştiğini, ortalama takibin 83 ay olduğunu, biyokimyasal nükslülerde ortalama takibin 122 ay olduğunu, uzak metastaz gelişenlerde biyokimyasal nüksten uzak metastaza kadar geçen ortalama sürenin 5.4 yıl olduğunu ve biyokimyasal nüksten Pca sebebiyle ölüme kadar geçen ortalama sürenin de 10.5 yıl olduğunu,

-EBRT sonrası PSADT ın daha kısa olmasının(3 aydan kısa olması), ilk teşhiste klinik evrenin daha yüksek olmasının(T3-T4), tedavi öncesi GS nun daha yüksek olmasının(GS 8-10), EBRT sonrasında biyokimyasal nüks gelişmesi süresinin daha kısa olmasının “biyokimyasal nüks sonrası progresyonun prediktörleri” olduğunu,  bu risk faktörlerinden ikisi olanlarda  bir risk faktörü olanlara göre yada sıfır risk faktörü olanlara göre  uzak metastaz ve kansere özgü mortalite sıklığının daha yüksek olduğu bildirilmiştir(52).

– RT sonrası “nadir PSA + 2ng/ml den yüksek”  PSA değeri BCR olarak kabul edilmektedir. RT sonrası BCR gelişirse yapılacak tedavi stratejisi tam olarak belirlenmiş değildir, RT sonrası lokal nüks oluşmuşsa salvage tedavilerden yarar görülebilir. RT sonrası BCR nüks gelişmişse ve salvage tedavi olarak RP uygulanacaksa operasyondan önce mutlaka biyopsi ile kanser varlığı tespit edilmeli ve görüntüleme yöntemleri ile bunun metastatik olmadığından emin olunmalıdır. RT sonrası nüks gelişenlere BT, krioterapi, HIFU gibi salvage tedavi yöntemlerini uygulamadan önce de biyopsi ile kanserin var olduğu tespit edilmelidir. RT sonrası biyopside prostatta kanser varlığı tespit edilen ve bunun yanında metastaz da tespit edilen vakalarda lokal salvage terapinin yararlı olup olmayacağı belirsizdir. RT sonrası BCR tespit edilen hastalarda PSMA PET/CT ile yapılan araştırmada ortalama %30 hastada  PSMA  uptake’i lokalize bulunurken %50 den fazlasında PSMA uptake’nin bölgesel lenf bezlerinde yada uzak metastatik odaklarda  tespit edildiği belirtilmektedir(194).

-Lokalize prostat kanseri için definitiv RT’den sonra lokal nüks gelişenlerde salvage tedavi olarak RP, fokal tedavilerden HIFU veya krioterapi(CT), stereotactic body radiotherapy (SBRT), düşük doz brakiterapi (LDR) yada yüksek doz brakiterapi (HDR), salvage elektiv lenf nodu radyoterapisi (ENRT) uygulanabilmektedir. Bu seçenekler arasında tedavi sonrası genitoüriner toksisiteler (GU) ve gastrointestinal toksisiteler (GI) yönünden farklılıklar vardır.

-Valle et al nın  “lokalize prostat kanseri için radyoterapiden sonra nüks gelişenlerde lokal salvage terapilerle ilgili review-meta analiz” çalışmalarında; 11322 hastanın verilerinin analiz edildiği, 2 yıllık ortalama nükssüz survival’ın (RFS) salvage tedavi olarak RP, CT, HIFU, SBRT, HDR, LDR uygulananlarda sırayla %69, %68, %54, %62, %77 ve %81 olduğu, ortalama 5 yıllık RFS’ın da aynı sırayla %54, %50, %53, %60, %60, %56 olduğu, şiddetli GU toksisite oranlarının aynı sırayla %21, %15, %23, %4.2, %8 ve %8.1 olduğu, şiddetli GI toksisite oranlarının da aynı sırayla %1.9, %1.7, %1.6, %0, %0, %1.5 olduğu bildirilmiştir(195).

–RT sonrası nüks geliştiğinde salvage RP (sRP) yapılanlarda 10 yıllık kansere özgü survival oranının %70-83 olduğu bildirilmiştir(196). Bu salvage tedavi alternatiflerinin primer tedavilere göre komplikasyon oranlarının yüksek olduğu bilinmektedir. Bu sebeple birçok hasta salvage tedavil olarak ADT ni seçebilmektedir. Primer RT’den sonra nüks gelişenlerde salvage amaçlı CT sonuçlarının bildirildiği çalışmada; ortalama takibin 117 ay olduğu, 5 ve 10 yıllık tüm sağ kalımın %93 ve %76 olduğu, 10 ve 15 yıllık biyokimyasal nükssüz survival’ın %35 ve %22.6 olduğu, 10 ve 15 yıllık metastazsız survival’ın %86 ve %71 olduğu ve takipte 36 hastada metaztaz geliştiği, 157 Clavien-Dindo grade 1-2 ve 22 grade 3 komplikasyon(4 adet rektal fistül) geliştiği, grade 4-5 komplikasyon olmadığı bildirilmiştir(197). Benzer bir diğer araştırmada da küratif amaçlı RT sonrası nüks gelişenlerde salvage RP veya salvage CT yapılanlarda 10 yıllık biyokimyasal nükssüz survival’ın sırayla  %37 vs %34 olduğu (ns), 10 yıllık metastazsız survival’ın da  %74 vs %74 olduğu bildirilmiştir (198).

Definitiv tedaviden sonra  pelvik lenf nodlarında tutulum görülenlerde pelvik lenf nodlarına radyoterapi

-Nodal nükslerin tedavisi olarak ADT, elective nodal radyoterapi (ENRT), sterotactic body radyoterapi (SBRT), salvage lenf nodu diseksiyonu  gibi değişik alternatif yaklaşımlar vardır. Doğrudan LN’larını hedef alan tedavi yöntemleri  literatürde “metastaz direkt terapi(MDT)” olarak da anılmaktadır.

-Vaugier et al nın “pelvik lenf nodlarında  oligorecurrent  tutulum olan prostat kanserlerinde yüksek doz elektiv salvage radyoterapi + 6 ay hormonal tedavinin  uzun süreli sonuçlarını” bildirdikleri ve faz 2 OLIGOPELVIS (GETUG-P07) çalışmasının devamı olan çalışmalarında;  yüksek doz salvage ENRT + 6 ay ADT uygulamasının pelvik lenf nodlarında oligorecurrent tutulum olan hastalarda tümör kontrolünü arttırdığı, 5 yılda hastaların ortalama 1/3 de komplet remisyon sağladığı bildirilmiştir(199). Lokal nüksler bazen radikal prostatektomiden oldukça uzun süre geçtikten sonra çıkabilmektedir. Literatürde lokal nükslü hastaların  %10.5 de bu nükslerin RP’den ortalama 83 ay sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir(61).

-Radikal tedavilerden sonra lenf nodlarında   düşük volümlü hastalık nüksü görülen Pca’lilerde ENRT ve SBRT’nin metastazsız survival yönünden etkinlik ve toksisite  karşılaştırılmasını amaçlayan retrospektif araştırmada;  SBRT’nin (her fraksiyonda minimum 5Gy ve en fazla 10 fraksiyon)  doğrudan şüpheli LN’larına uygulanan yüksek doz RT olarak, ENRT’nin de şüpheli ve elektif  LN’larına minimum 45 Gy(25 fraksiyon ) uygulanan radyoterapi  olarak tanımlandığı, toplam 764 lenf noduna  RT uygulandığı, Pca teşhisinden oligorekürrent hastalık teşhisine kadar geçen ortalama sürenin 53 ay olduğu, ortalama takibin 36 ay olduğu,

-3 yıllık metastazsız survival’ın (MFS) SBRT gurubunda %68 vs ENRT gurubunda %77 (p<0.01) olduğu ve ortalama 33 aylık takipte 352 hastanın herhangi bir metastaz göstermediği,

-çok değişkenli analizlerde sadece 1 LN’da metastazı olanlarda (bu gurup tüm hastaların %67 si) ENRT uygulamasının SBRT uygulamasına göre daha uzun MFS sağladığı (p=0.009), birden fazla LN metastazı olanlarda MFS yönünden iki gurup arasında anlamlı fark olmadığı, SBRT’den sonra 50 hastada vs ENRT’den sonra 9 hastada lokal nüks geliştiği(p<0.001),

– LN progresyonunun SBRT uygulananlarda ENRT uygulananlara göre daha yüksek olduğu(p<0.001), kemik metastazı, prostat yatağında metastaz ve visseral metastazın iki gurupta benzer olduğu, total nüksün SBRT gurubunda daha yüksek olduğu(s), 3 yıllık kastrasyon rezistant Pca(CRPC) free survival’ın iki gurupta benzer olduğu(ns) ve toplam 419 hastada ortalama 34 ayda CRPC gelişmediği,

-SBRT gurubunda grade 3 yada daha yüksek erken yada geç toksisite gelişmediği ve tersine ENRT gurubunda 5 hastada geliştiği, bu araştırmada ADT’nin etkisi hakkında yorum için verilerin yetersiz olduğu(inconclusive) bildirilmiştir(44). De Bleser et al bu çalışmalarında salvage LND yapılanlarda 3 yıllık MFS’ın ortalama %71 olduğunu belirtmelerine karşılık (44) Fossati et al  çok merkezli çalışmalarında  salvage lenf nodu diseksiyonunda (sLND) 3 yıllık MFS’ın ortalama %50 olduğunu  belirtmişlerdir(200).

-Bu sonuçların toplam analizi yapıldığında  RP’den sonra LN nükslerinde sLND  veya SBRT yerine ENRT ile birlikte simültane integre boost(sib) uygulamasının daha yararlı olduğu, cerrahiye göre daha az morbiditeli olduğu,  çünkü PET/CT ile belirlenen oligorekürrent hastalık olarak kabul edilen birçok durumda PET/CT nin gerçekte var olan başka LN metastazlarını tespit edemediği, RT uygulamasında da hedefin sadece nükslü LN yerine o bölgedeki LN’larının komplet ışınlamasının uygun olacağı, SBRT uygulamasında bunun yapılmadığı, RT  birlikte ADT uygulamasının RT’nin etkinliğini arttırabileceği, özellikle 1 den fazla LN metastazı olanlarda ve primer tedavi öncesi yüksek risk gurubunda olanlarda LN’ları bölgesinin ışınlanması  ile birlikte prostat yatağına da RT uygulanmasının ilerde gelişebilecek lokal nüksler açısından koruyucu olabileceği düşünülür.

-Klinik olarak pelvik lenf nodları negatif olan ve radikal prostatektomi sonucu bir kısım hastalarda pN+ sonuç gelebilmektedir. Prostat kanseri sebebiyle RP + LND yapılan, konvansiyonal görüntülemelere göre klinik olarak cN0M0 olan hastaların %10 dan fazlasında pN1 bulunmaktadır(201,202). Düşük oranda lenf nodu tutulumu olanlar önceleri izleme alınırlardı, bu özellikteki hastalara yani klinik olarak LN(-) olduğu halde pN(+) sonuç gelenlere erken salvage RT  (sRT) de uygulanması da bir seçenektir. Yüksek seviyede lenf nodu tutulumu olan daha yüksek riskli hastalar adjuvant radyoterapi ile birlikte sistemik tedaviden yarar görmektedirler. Marra et al nın klinik olarak cN0M0  fakat patolojik olarak pN+ prostat kanserlilerde adjuvant RT versus izlemi araştırmak” amacıyla  yaptıkları retrospektif çalışmada; 2000-2021 dönemini kapsadığı ve hasta sayısının 1103 olduğu, hastalara RP +extended LND yapılmış olduğu, çalışmanın amacının erken sRT almış yada almamış cN0M0 fakat pN1 hastalarda aRT versus izlem sonuçlarını karşılaştırmak olduğu, 7 yıllık tüm sağ kalımın aRT vs izlem guruplarında sırayla %94 vs %89 (ns) olduğu, düşük risk gurubunda aRT vs izlem yapılanlarda OS’ın benzer olduğu  fakat yüksek risk gurubunda aRT uygulananlarda izlem uygulananlara göre OS’ın daha yüksek olduğu (%92 vs %84, s), yüksek riskli hastalarda aRT’nin mortaliteyi azaltıcı etkisinin olduğu, sonuç olarak cN0M0 fakat pN+ hastalarda aRT’nin düşük riskli  hastalarda OS’a  ve DFS’a katkı sağlamadığı, yüksek riskli hastaların OS yönünden ve DFS yönünden izleme göre aRT’den yarar gördükleri bildirilmiştir(203).

Prostat kanseri için radyoterapi ile birlikte androjen deprivasyon tedavisi ve süresi

-Prostat kanserinde radyoterapi  ile birlikte androjen deprivasyon tedavisi (ADT) uygulanmasın temel düşünce “ADT’nin Pca hücrelerinde apoptozis oluşturarak  radyasyona daha hassas hale sokması, dolayısıyla radyasyonun etkinliğini arttırmasıdır”. RT  ile birlikte ADT uygulanması “primer tedavi olarak RT uygulananlarda, radikal prostatektomi sonrası adjuvan yada salvage RT uygulananlarda, son yıllarda ilk teşhiste düşük volümlü  metastazı olan hormona duyarlı prostat kanserlerinde prostat için RT uygulananlarda” yapılabilmektedir. “ Prostat kanseri için radyoterapi ile birlikte androjen deprivasyon tedavisi” başlığı altında primer tedavi olarak RT uygulanan hangi özellikteki hastalara RT ile birlikte ADT uygulamanın yararı olacağı hangi hastalara yararı olmayacağı, primer-adjuvan-salvage RT’lerde ADT’nin süresi tartışılacaktır.

–Genel olarak lokalize prostat kanserlerinin tümü için RT ile birlikte ADT uygulanmasının yararı tartışmalıdır;  RT ile birlikte ADT uygulanmasının kimi araştırmalarda biyokimyasal nükssüzlüğe, tüm sağ kalıma yada progresyonsuz sağ kalıma yararı belirtilmesine rağmen kimi araştırmalarda ise ilave yararı olmadığı belirtilmektedir. ADT tedavisi masum bir tedavi değildir; başta kardiovasküler sisteme olmak üzere metabolik sisteme, kemik yapılarına birçok olumsuz etkileri olabilmektedir. Genel kanaat olarak  RT ile birlikte ADT uygulanması orta-yüksek risk gurubu hastalarda yararlı olduğu fakat düşük risk gurubu hastalarda yarar sağlamadığı kanaati vardır(13). ADT nin süresi üzerine de tam bir konsensus yoktur, 4-6 aydan 3 yıla kadar uzatılabilmektedir. Yüksek risk gurubu Pca’lerinde RT ile birlikte daha uzun süre ADT uygulanmasının daha iyi onkolojik sonuçlar sağladığı birçok çalışmada bildirilmiştir(204,205). RT ile birlikte ADT uygulamalarında RT’den 2-3 ay önce ADT’ne başlanmakta,  sonra RT uygulanmasına geçilmektedir.

-GETUG-16 çalışmasında da RP sonrası nükseden Pca’lilerin sRT vs sRT + 6 ay goserelin tedavisine randomize edildikleri, hastaların pT2-T4a ve PSA 0.2-2 ng/ml olan hastalar olduğu, çalışmada 743 hasta olduğu ve ortalama takibin 63 ay olduğu, 5 yıllık BCR’süzlük  oranlarının guruplarda sırayla %62 vs %80 olduğu, iki gurup arasında uzak metastaz yönünden anlamlı fark olmadığı, ortalama tüm sağ kalımın sadece sRT alanlarda 56 ay vs sRT + ADT alanlarda 58 ay olduğu bildirilmiştir(206). Bu çalışma sonuçlarında sRT’ye ilave olarak ADT uygulanmasının BCR için yararı görülmekle birlikte tüm sağ kalıma ilave bir yararı olmadığı görülmektedir. NRG/RTOG 0534 çalışmasında  da sRT’ye kısa süreli  ADT eklenmesinin biyokimyasal sonuçlarda iyileşme sağladığı fakat OS üzerine etkisi olmadığı bildirilmiştir(207). Sprattet al nın review çalışmalarında “gerek RTOG 9601 gerekse GETUG-16 çalışmalarında sRT öncesi daha yüksek PSA değeri olanların daha düşük PSA değeri olanlara göre ADT’den daha yüksek yarar sağladıkları, RTOG 9601 çalışmasında daha düşük GS’luların ADT’den yarar sağlamadıkları, ADT’den en çok yararı GS 8-10 hastaların sağladığı”  belirtilmiştir(208).

-Fossati et al nın sRT ile birlikte ADT’nin süresiyle ilgili olarak yaptıkları  çalışmada  risk faktörlerinin “pT evre ≥ pT3b, patolojik GS ≥8, sRT başlangıcındaki PSA değeri < 0.5 ng/ml olarak 3 kategoride” belirlendiği, 2 yada 3 risk faktörü olanlarda hormonal terapinin (ADT’nin) 36 aydan fazla uygulanmasının klinik nüks riskinden kaçınmak  açısından daha yararlı olduğu, 1 risk faktörü olanlarda ADT süresinin 12 aydan kısa olmasının klinik nüks riski açısından daha yararlı olduğu, risk faktörü sıfır olanlarda klinik nüks riskinin düşük olduğu ve ADT süresiyle ilişki göstermediği yada ADT’den ilave yarar görmedikleri bildirilmiştir(209).

– Daha önce yapılan çalışmalarda yüksek risk gurubu Pca’lilerde RT’ye ilave olarak 36 ay ADT uygulanmasının tüm sağ kalım yönünden tek başına RT’ye ve tek başına ADT’ne üstün olduğu bildirilmiştir(210,211). Uzun süreli ADT’nin birtakım yan etkiler yada toksisiteler  ve hayat kalitesinde olumsuzluklar yaratacağı malumdur. Bu gurup hastalarda daha önce 36 ay vs 6 ay ADT çalışması yapılmış olup 6 ay ADT uygulananlarda daha kısa survival görüldüğü bildirilmiştir(204).

-2000-2008 döneminde yüksek risk gurubu Pca’li  630 hastadan  310 hastanın  prostat + pelvik radyoterapi(70 gy) + 36 ay ADT’ne vs 320 hastanın  da  prostat + pelvik RT(70 Gy) + 18 ay ADT’ne randomize edildiği araştırmada “ortalama takibin 9.4 yıl olduğu, 5 yıllık tüm sağ kalımın 36 ay vs 18 ay ADT guruplarında sırayla %91 vs %86 ve 10 yıllık tüm sağ kalımın da sırayla %62 vs%62 olduğu olduğu, ölen hastalarda Pca sebebiyle ölüm oranlarının 36 ay vs 18 ay guruplarında %21 vs %23 olduğu, 10 yılda BCR oranının 36 ay gurubunda %25  vs 18 ay gurubunda %31 olduğu, 10 yıllık hastalıksız sağ kalımın 36 ay vs 18 ay guruplarında sırayla %45 vs %39 olduğu, sonuçta survival yönünden 2 gurup arasında anlamlı fark olmadığı, 18 ay ADT gurubunda hayat kalitesinin daha iyi olduğu” bildirilmiştir(212).

–Düşük risk gurubu lokalize Pca’lerinde günümüzde genel olarak aktif izlem (AS) stratejisi izlenmesine rağmen bunlara küratif amaçlı RT uygulamaları da olmaktadır. Bunlarda RT’ye ilave ADT’nin yarar yerine zarar verebileceği görülmüştür, buna rağmen düşük risk gurubu lokalize Pca’lilere RT + ADT uygulamalarına rastlanabilmektedir. 1994-2001 arasında T1b, T1c, T2a veya  T2b Pca’li, PSA≤20 ng/ml olan  1979 hastanın   randomize tarzda ya sadece RT  versus  RT + ADT’ne randomize edildikleri çalışmada “ortalama takibin 9.1 yıl olduğu, ADT + RT alanlarda 10 yıllık tüm sağ kalımın %62 vs  sadece RT alanlarda %57 olduğu, 10 yıllık hastalığa özgü mortalitenin kısa süreli (4 ay) ADT alanlarda ve almayanlarda %4 ve %8 olduğu,  ayrıca biyokimyasal  nüksün, 2 yıl sonraki biyopsi sonuçlarının ve  uzak metastaz gelişmesi  yönünden sonuçların ADT alanlarda almayanlara göre anlamlı derecede iyi  olduğu” bildirilmiştir(213).

– D’Amico et al kısa süreli ADT 6 ay olarak uzun süreli ADT’yi de 3 yıl olarak olarak belirttikleri  çalışmalarında “311 lenf nodu (-) yüksek risk gurubu hastayı  RT + 6 ay ADT vs RT + 3 yıl ADT’ye    randomize ettiklerini, ortalama takip süresinin 5.9 yıl olduğunu, sonuçta   3 yıl ADT uygulanmasında 6 ay uygulamaya göre survival’ın uzamadığını”  bildirmişlerdir(214). D’Amico et al bir başka araştırmalarında da   Pca için RT + 6 ay ADT gören 220 hastada ADT nin süresi ile Pca inden ve tüm sebeplerden ölümü araştırmışlardır; çalışmada ADT’nin süresini testosteronun (T) bazal seviyeye dönüş zamanı olarak tanımlamışlardır, ADT nin süresinin uzamasının Pca’ine özgü mortaliteyi ve tüm sebeplerden mortaliteyi anlamlı derecede azalttığı, GS 8-10 olan Pca’lilerde ADT süresi 2 yıldan uzun olanlarda 2 yıldan kısa olanlara göre Pca’ine özgü mortalitenin anlamlı derecede düşük olduğu, 6 aylık ADT den sonra %68 inin bazal T seviyesine döndüğü, 5 yıllık kansere özgü mortalitenin ADT 2 yıldan kısa sürenlerde 2 yıldan uzun sürenlere göre daha yüksek olduğu(%38 vs %0) bildirilmiştir(215).

–Adjuvan veya salvage RT ile birlikte ADT uygulamalarında ADT süresinin genel olarak 12 aydan kısa olmaması önerilmektedir. sRT ve aRT  ile birlikte ADT uygulanan hastaları kapsayan Jackson et al nın araştırmasında da 12 aydan kısa ADT alanlarda 12 aydan uzun ADT alanlara göre biyokimyasal nüks oranının ve uzak metastaz gelişmesinin, prostat kanseri sebebiyle ölüm  oranlarının  anlamlı derecede yüksek olduğu, 5 yıllık uzak metastaz oranının ADT’ni 12 aydan uzun ve 12 aydan kısa alanlarda sırayla %6 ve %23 olduğu,  bildirilmiştir(216). Chen RC “ADT nin survival’a olumlu etkisinin radyasyonun tümörleri öldürücü yani  yok edici etkisini arttırmasına bağlı ” olduğunu belirtmektedir. Bu düşüncesinin doğruluğunu “prostat bölgesine 65-70 Gy radyasyon vermeyle 75 Gy yada daha  yüksek doz RT verme arasında ADT nin yarattığı yarar kadar fark oluşmamaktadır” görüşüyle izah etmektedir(217). ADT nin ayrıca uzak metastazlara da yararı olduğu belirtilmektedir. Bu bilgilere rağmen ADT nin optimal süresi henüz konsensus oluşmamıştır.

–Lokalize Pca’nin tedavisinde RT ile birlikte ADT uygulamasının trendinde  farklılıklar gözlenmektedir. Lokalize yada lokal  ileri evre Pca’nin tedavisi için RT + ADT veya tek başına RT uygulanmış 14180 hastada yapılan araştırmada;  2003 de RT  ile birlikte  ADT tedavisi %75 oranında uygulanırken 2009 da bu oranın %58 e düştüğü, yani tek başına RT uygulamasının RT + ADT uygulamasına göre 2009 da arttığı, son yıllarda RT ile birlikte ADT uygulamasının tek başına RT uygulamasına göre giderek azalan bir trend izlediği, RT ile birlikte ADT uygulamasında azalmanın daha çok T1-T2 hastalarda olduğu bildirilmiştir(218). 

-Fossa et al da “metastatik olmayan orta-yüksek riskli prostat kanserlerinde randomize hayat boyu tek olarak endokrin tedavi  versus  endokrin tedavi + radyoterapinin   prostat kanserine özgü mortalite açısından 10-15 yıllık sonuçlarını bildirdikleri İskandinav Prostat kanseri gurup-7” çalışmalarında; orta-yüksek riskli(%90 ı yüksek risk gurubu) 875  hastadan oluşan tüm guruba 3 aylık komplet androjen blokajından sonra hastaların tek başına komplet androjen blokajına(KAB) vs komplet androjen blokajı (KAB)  + 70Gy RT’ye randomize edildiklerini, ortalama takip süresinin 12 yıl olduğunu, ortalama tüm sağ kalımın KAB gurubunda 12.5 yıl vs KAB + RT gurubunda da 14.9 yıl olduğunu,  15 yıllık Pca’ne özgü mortalite oranlarının KAB gurubunda %34 vs KAB + RT gurubunda da %17 olduğunu, ortalama tüm sağ kalımın KAB + RT gurubunda 2.4 yıl daha uzun olduğu bildirilmişlerdir(59).

-Parker et al nın “radikal prostatektomi sonrası radyoterapi uygulanan prostat kanserlilerde randomize olarak  “hiç ADT uygulanmaması, orta süreli ve uzun süreli ADT uygulanmasının uzun süreli sonuçlarını” bildirdikleri çalışmalarında;  2007-2015 döneminde 492 hastanın  “hiç ADT uygulanmayanlar (166 hasta), kısa süreli ADT uygulananlar (6 ay, 164 hasta) ve uzun süreli ADT uygulananlar (24 ay, 162 hasta) olarak” randomize edildikleri, metastazsız survival (MFS)  yönünden 3 gurup arasında anlamlı fark olmadığı (ns), 10 yılda sırayla sayılan guruplarda metastazsızlık oranlarının sırayla %80.1, %76.8 ve %80.7 olduğu, 3 gurup arasında tüm sağ kalım (OS) açısından ve uzak metastaz gelişmemesi  açısından anlamlı farklılık olmadığı (ns) bildirilmiştir(62). Parker et al 24 ay ADT uygulananlar vs hiç ADT uygulanmayanlar arasında MFS yönünden anlamlı fark olmamasını küçük örnek çapıyla izah etmektedirler(219).

-Burdett et al nın “ metastatik olmayan prostat kanserlerinde radikal prostatektomi sonrası post-op radyoterapi uygulamalarında hormonal tedavinin süresi ve sonuçlara etkisi” ile ilgili review-meta analiz çalışmalarında; karşılaştırmaların tek başına RT, RT +kısa kurs hormonal tedavi (4-6 ay) yada RT + uzun kurs hormonal tedavi (24 ay) olarak yapıldığı, değerlendirmeye uygun hastaların post-op RT den önceki PSA değeri <2 ng/ml olan hastalar olduğu,

-ADT  ile 8 yılda tüm sağ kalımda mutlak iyileşmenin %2 olduğu (%85 den %87 ye çıktığı, ns), kısa kurs ADT’nin OS’a  katkısı olmadığı (ns), uzun kurs ADT’nin OS’a etkisinin de düşük olduğu (p=0.1),

-metastazsız survival (MFS) açısından 4411 hastanın değerlendirilmesinde ADT’nin MFS’a mutlak katkısının 8 yılda %4 olduğu (%80 den %84 e yükseliş, s), MFS’a katkı açısından kısa kurs ADT  ile uzun kurs ADT arasında anlamlı farklılık olmadığı,

-prostat kanserine özgü survival (PCSS) açısından 4286 hastanın değerlendirilmesinde ADT’nin 8 yılda PCSS’da mutlak olarak %4 iyileşme sağladığı (%90 dan %94 e yükseliş, s), PCSS’a katkı açısından kısa ve uzun kurs ADT’ler arasında anlamlı farklılık olmadığı,

–sonuç olarak 5 randomize çalışmadaki 4411 hastanın değerlendirilmesinde 8 yılda ADT’nin OS’da anlamlı derecede iyileşmeye etkisi olmadığı, ADT’nin MFS’da ve PCSS’da anlamlı derecede iyileşme sağladığı, iyileşmeler açısından kısa ve uzun kurs ADT’ler arasında anlamlı farklılık olmadığı  bildirilmiştir(220). Burdet et al kendi sonuçlarına göre erken salvage RT’nin (PSA  0.5 ng/ml olduğunda uygulanan RT’nin) OS’a katkısı olmayacağını belirtmişlerdir.

–RT ile birlikte kısa süreli ADT ile ilgili olarak yakın zamanda Demogeot et al nın “orta-yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlerinde kısa süreli neoadjuvant ADT + yüksek doz radyoterapinin onkolojik sonuçlara etkisini” araştırdıkları çalışmalarında; hastaların 2/3 nün orta risk gurubunda olduğu, ortalama takibin 84 ay olduğu, kısa süreli ADT olarak  “aylık triptorelin 4 haftada bir ve 4 ay süreyle + günlük 250 mg x 3 oral flutamid 4 ay süreyle” kabul edildiği,

-5 yıllık hastalıksız sağ kalımın (DFS’ın)  RT vs kısa süreli ADT +RT guruplarında sırayla %76 vs %84 olduğu (s), 5 yılda biyokimyasal nüks oranının guruplarda sırayla %21 vs %10 olduğu (s), 5 yılda metastaz gelişmesi oranlarının da aynı sırayla %7 vs %5 olduğu (ns), 5 yıllık OS’ın aynı sırayla %94 vs %93 (ns) olduğu,

-çok değişkenli analizlerde kısa süreli ADT + RT nin daha yüksek hastalıksız sağ kalım  (DFS)  sağladığı (s), erken GU ve GI toksisite oranlarının benzer olduğu, geç toksisite oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir(221).

-On iki  randomize çalışmanın meta-analizinin yapıldığı 10853 hastayı kapsayan MARCAP çalışmasında ortalama takibin 12.9 yıl olduğu,  RT’ye ilave ADT uygulananlarda  biyokimyasal nükssüz survival’ın daha yüksek (s) olduğu, MFS’ın daha yüksek (s) olduğu belirtilmiştir(222). Bu analiz sonucuna göre konvansiyonel RT ile birlikte kısa süreli ADT’nin biyokimyasal nüksü önlemede ve MFS’da etkin olduğu belirtilmiştir. EORTC 22991 çalışmasında orta-yüksek risk gurubu 819 hasta tek başına RT versus RT + 6 ay ADT’ne randomize edilmiştir; RT dozu olarak 70, 74, 78 Gy dozlardan biri tercih edilmiştir,  ADT ayağında RT dozundan bağımsız olarak daha yüksek (s) biyokimyasal nükssüz survival görülmüştür (223). Yakın zamanda PCS III çalışmasında 600 hasta “70 Gy RT + 6 ay ADT, sadece 76 Gy RT, 76 Gy RT +6 ay ADT” guruplarına randomize edilmişlerdir; ortalama 11.3 yıl takipte biyokimyasal nüks oranının ADT uygulanmayan gurupta (sadece 76 Gy RT gurubunda) ADT uygulanan guruplardan (70 Gy RT + 6 ay ADT ve 76 Gy RT +6 ay ADT guruplarından) anlamlı derecede (s) daha yüksek bulunmuştur(224).  RTOG 0815 çalışmasında da benzer sonuçlar bildirilmiştir; RT’ye ilave ADT alanlarda anlamlı derecede daha düşük biyokimyasal nükssüz survival ve daha yüksek metastazsız survival (MFS) bildirilmiştir(225).

Hormona duyarlı düşük volümlü metastatik prostat kanserlerinde radyoterapi

-Düşük volümlü metastatik hormona duyarlı prostat kanserinin  (mHSPC)  farklı tanımlamaları vardır. Literatürde düşük volümlü metastatik hormona duyarlı kanserler kimi yayınlarda 3 yada daha az metastazı olanlar kimi yayınlarda da 5 yada daha az metastazı olanlar olarak belirtilmektedir. CHAARTED çalışmasına göre yüksek  volümlü  mHSPC tanımı “4 yada daha fazla metastazlı, metastazlardan en az bir tanesi vertabralar ve pelvis dışındaki kemiklerde olan yada visseral metastazı olan” vakalar olarak tanımlanmıştır(116).

-Primer metastatik prostat kanserlerinde standart tedavi guideline’larda  da belirtildiği gibi ADT + yeni jenerasyon  androjen reseptör blokürleridir (abirateron, enzalutamid gibi). İlk teşhiste metastatik olarak tespit edilen Pca’lerinde 5 yıllık survival’ın %28 olduğu belirtilmektedir(226).  Son yıllarda metastatik Pca’lerinde lokal tedavi uygulanmasının            (RP, prostata RT, brakiterapi gibi tedaviler uygulanmasının) survival’a anlamlı katkısı olduğunu bildiren çalışmalar görülmektedir(227-230). Bu gurup hastalara RP yapılmasının yararı “tümörün ana kaynağı çıkarılarak metastaz gelişimine neden olan cytokine salgılanmasının elimine edildiği” tarzında izah edilmektedir(231,232). Bu görüşten farklı olarak Gundem et al ise  yeni metastazların ana kaynaktan (prostattan)  değil metastatik kaynaklardan geliştiğini  belirmektedirler(233). Metastatik Pca için RP’nin yararlı olduğunu bildiren çalışma sonuçları  uzun süreli objektif verilerden ziyade esasa yönelik olmayan istatistiksel hesaplamalara dayandırılmaktadır. Bu çalışmalar randomize prospektif çalışmalar olmayıp retrospektif ve kısa süreli sonuçları bildiren çalışmalardır.  Bu gurup hastalarda RP’nin lokalize hastalara uygulanan RP’ye göre daha riskli olduğu, EPE, PSM gibi kötü patolojik sonuçların çoğu zaman kaçınılmaz olduğu, post-op inkontinans riskinin ve per-op komşu organ yaralanmaları riskinin yüksek olduğu malumdur. Ayrıca bu hastalara RP sonrası ilave tedavi olarak RT ve/veya ADT de muhtemelen gerekecektir. Bu gurup hastalarda RP sonrası metastazlarda da bir gerileme olması beklenmez, çünkü hastalık sistemik hale gelmiştir.  Bu sebeplerle metastatik Pca’lilere RP’nin en çok yararı moral motivasyon yönünden olabilir, bir kısım hastada da kastrasyon rezistant safhaya geçiş uzamış olabilir.  Metastatik Pca’lerinde  sadece ADT nin yararı da oldukça sınırlıdır.   ADT‘nin kanser hücrelerinde apoptozis etkisi beklenir, ilave yapılacak RT’ye apoptotik hücreler daha hassas olmaktadırlar. Bu sebeple ilk teşhiste sınırlı metastazı olan prostat kanserlerinde  RP yerine ADT + RT daha rasyonel bir yaklaşım olarak kabul edilmektedir.

– Metastatik prostat kanserlerinde lokal tedavinin(radikal prostatektomi, radyoterapi, brakiterapi ± ADT) survival’a etkilerini araştıran çalışmada National Cancer Data Base(NCDB) verilerinin baz alındığı,  2004-2012 döneminde teşhis edilen metastatik Pca’li 15501 hastanın değerlendirmeye alındığı, lokal tedavi olarak “teşhisten sonra 6 ay içinde uygulanan RP, brakiterapi ve/veya EBRT(±ADT) nin”  kastedildiği, değerlendirmeye alınan hastalardan 1470 hastaya lokal tedavi uygulandığı(%77 sine EBRT, %20 sine RP ve %3 üne de brakiterapi) ve bu lokal tedavi uygulananların %79 unda tedavinin pelvik lenf nodlarına  da uygulandığı, lokal tedavi uygulanmayanlara ADT, bekle-gör(WW) yada prostat dışı bölgelere EBRT uygulandığı, ortalama takibin 39 ay olduğu, lokal tedavi uygulananlarda 3 yıllık “tüm sebeplerden mortalitesiz survival’ın” lokal tedavi uygulanmayanlara göre daha yüksek olduğu(%69 vs %54), daha az agressiv tümörü olan ve genel sağlık durumu iyi olan metastatik Pca’lerinde lokal tedavinin yararlı olduğu bildirilmiştir(234).  Bu çalışma sonuçlarında kısa süreli verilere göre  metastatik Pca’li olup sınırlı metastazı olan, yaşı ileri olmayan, tümör agressivliği düşük olan, genel sağlık durumu iyi olan(CCI’i düşük olan) hastalara RP, RT, BT ADT gibi lokal tedavilerin kısmi yararı görülmektedir.

-Metastatik Pca’lilerde lokal tedavinin(LT) survival’a etkisiyle ilgili bir diğer çalışmada da “ilk teşhiste metastatik  prostat kanserli  474 hastaya lokal tedavi uygulandığı(313 üne RP, 161 ine RT), lokal tedavi uygulanmayan 1896 hastanın sonuçlarıyla kansere özgü mortalite(CSM) yönünden karşılaştırma yapıldığı, LT uygulananlarda LT uygulanmayanlara göre  daha düşük kanser sebebiyle mortalite (CSM)  bulunduğu, risk kriterleri(yaş, ırk, biyopsi GS, klinik evre, LN metastazı ve metastatik substage) arttıkça LT’nin etkisinin azaldığı,  RP yapılanlarda CSM’nin RT yapılanlara göre daha düşük olduğu, en düşük CSM oranının GS≤7, ≤cT3 ve M1a hasta gurubunda olduğu” bildirilmiştir(235). Bu çalışmada da bir çok limitasyon (çalışmanın retrospektif olması, hastaların comorbidite-performans durumunun belirtilmemesi, PSA değerleriyle ilgili bilgi eksikliği gibi) bildirilmiştir.

-İlk teşhiste Pca’lilerin %12 de lenf nodu pozitifliğine  (cN1) rastlanmaktadır(121). cN1 hastalarda tedavi seçenekleri tartışmalı olup bunlara lokal tedavi  önerenler olduğu gibi sadece ADT önerenler de vardır. NCCN guideline’ında bunlara metastaz yeri göz önüne alınmaksızın ilk tedavi seçeneği olarak ADT önerilmektedir(236).  İlk teşhiste klinik olarak lenf nodu pozitif olan prostat kanserlilerde lokal tedavinin etkinliğini araştıran ve 2967 hastayı kapsayan  retrospektif çalışmada ortalama takibin 49.7 ay olduğu, LT ± ADT alanlarda vs sadece ADT alanlara göre “5 yıllık OM-free survival’ın  sırayla %78.8 vs %49.2 olduğu (s),  RP ±ADT vs RT ±ADT alanların OM-free survival karşılaştırmasında anlamlı derecede farklılık olmadığı(%84 vs %73.2, ns), cN1 hastalarda LT ± ADT nin sadece ADT’ne “OM-free survival”  yönünden üstün olduğu bildirilmiştir(122). Bu araştırma sonucuna göre de ilk teşhiste LN(+) liği tespit edilenlerde lokal tedavi olarak RP ve RT ‘nin tüm sebeplerden mortalitesiz(OM-free)  survival’ın benzer derecede etkinlik gösterdiği görülmektedir.

-İlk teşhiste metastatik hormona duyarlı  hastalarda prostata radyoterapi uygulanması  uzun süreli sonuçları bilinen bir tedavi yöntemi değildir. Bu konuda yapılmış iki geniş serili araştırma STAMPEDE ve HORRAD çalışmalarıdır(237,238). STAMPEDE çalışmasında yeni teşhis edilmiş metastatik Pca’liler standart tedavi (ADT) vs ADT + prostata radyoterapi (RT) uygulamasına randomize edilmişlerdir, RT uygulanan gurupta “failure free survival” da iyileşme olmasına rağmen tüm sağ kalımda iyileşme görülmemiştir. Sekonder analizde ise düşük metastatik kitlesi olanlarda (sadece regional olmayan LN metastazı olanlar yada 3 veya daha az kemik metastazı olanlar, visseral metastazı olmayanlar)  hem “failure free survival” da anlamlı iyileşme hem de tüm sağ kalımda anlamlı iyileşme olduğu bildirilmiştir(239). Bu verilerden sonra hem AUA hem de EAU guideline’larında da ilk teşhiste düşük metastatik kitleli hormona duyarlı prostat kanserlilerde ADT’ne ilave olarak prostata RT uygulanması önerilmiştir (240).

-Metastatik hormona sensitiv prostat kanseri için radyoterapinin etkinliğini araştıran Burdett et al nın çalışmalarında  STAMPEDE ve HORRAD çalışmalarının review-meta analizi yapılmıştır. Değerlendirmeye alınan hasta sayısı 2118 olup bunlardan HORRAD çalışmasında 2004-2014 döneminde 432 hastanın var olduğu ve ortalama takibin 47 ay olduğu,  STAMPEDE çalışmasında da 2013-2016 döneminde 1694 hastanın olduğu(RT + ADT vs sadece RT) ve ortalama takibin 41.9 ay olduğu, HORRAD çalışmasındakilerin tümünde  vs STAMPEDE çalışmasındakilerin %89 da kemik metastazı var olduğu, iki gurupta 2126 hastanın global değerlendirilmesinde 969 ölüm olduğu, ADT’ne ilave RT uygulamasının survival’a katkısının  olmadığı, progresyonsuz survival’a(PFS) katkısı olmadığı, metastaz sayısı 5 den az ve 5 yada daha  fazla olarak guruplandırıldığında metastaz sayısı 5 den az olanların 3 yılda survival’da mutlak iyileşmenin %7 daha iyi olduğu, mHSPC’lerinde RT uygulamasının 3 yılda biyokimyasal progresyonda %25-%36 oranında anlamlı iyileşme sağladığı, STAMPEDE gurubunda %4 hastada şiddetli mesane toksisitesi ve %1 şiddetli akut barsak toksisitesi görüldüğü bildirilmiştir(241). STAMPEDE çalışmasının uzun süreli sonuçlarında da “ortalama takibin 61.3 ay olduğu, düşük metastatik kitleli hastalarda prostata RT uygulanması + ADT nin sadece ADT’ne göre survival’ın anlamlı derecede daha iyi olduğu, yüksek metastatik kitlesi olanlarda prostata RT uygulanmasının survival’a katkı sağlamadığı” bildirilmiştir(242).

-Boeve et al nın  HORRAD  çalışmasının sekonder analizlerinden olan “düşük volümlü mHSPca’lilerde standart ADT’ne ilave EBRT uygulananlar versus sadece ADT uygulananlarda ilave girişim (mesane boynu yada üreter obstrüksiyonu, kateterizasyon gerekmesi, cerrahi girişim gerekliliği, ürtereal stent gerekmesi, nefrostomi gerekmesi gibi) gerekliliğinin karşılaştırılmasını” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; bu sayılan lokal olayların RT alanlarda RT almayanlara göre daha uzun sürede geliştiği (s), tüm sağ kalım açısından   düşük volümlü mHSPca’li olanlardan RT görenlerin daha avantajlı oldukları bildirilmiştir(243).

– Düşük volümlü hormona duyarlı metastatik Pca’lilerde RT uygulanmasıyla ilgili PEACE-1 çalışmasında da RT +ADT  docetaxel  vs  RT+ ADT  docetaxel  abirateron etkisi karşılaştırılmıştır(244). Bu çalışma sonucunda düşük volümlü mHSPC’lilerde prostata RT uygulanmasının tüm sağ kalıma  (OS) anlamlı derecede iyileşme etkisi olmadığı ve  gecikmiş ciddi genitoüriner yan etkiler görüldüğü bildirilmiştir.

-Roy et al nın “hormona duyarlı, düşük volümlü, ilk teşhiste metastatik prostat kanserlerinde radyoterapinin etkisini” araştırdıkları  “network meta-analysis” çalışmalarında; düşük volümlü mHSPC’li 4423 hastanın sonuçlarının analiz edildiği, 2043 hastanın standart tedavi  ADT  aldığı (  docetaxel), 1629 hastanın ADT + yeni jenerasyon androjen reseptör inhibitörü aldığı (ARPI), 625 hastanın ADT + prostata RT aldığı, 126 hastanın da ADT  + ARPI + RT aldığı, ölümlerde azalma yönünden “ADT  uygulanmasına göre RT eklenmesinin  %27 azalma sağladığı, ADT + ARPI uygulanmasının %32 azalma sağladığı, ADT +ARPI +RT uygulanmasının ise %47 azalma sağladığı”,

-bu network meta analiz sonuçları  olarak  “ADT+ARPI+RT” uygulanmasının sadece ADT uygulanmasına göre (  docetaxel) tüm sağ kalımda anlamlı derecede iyileşme sağladığı, ADT +ARPI  ve ADT +RT arasında yada ADT  +ARPI ve ADT +ARPI+RT arasında mortalite yönünden anlamlı farklılık olmadığı görülmüştür(245).

Lokalize prostat kanseri için radyoterapinin yan etkileri, toksisitesi, sekonder malignite riski

-RT’nin ana yan etkileri en başta mesane, rektum, uretra ve çizgili sfinkterdeki mikrovasküler yapılara, ikincil olarak da gastrointestinal sisteme olmaktadır. Bu sebeple prostat kanseri için radyoterapinin komplikasyonlarını “üriner sisteme yan etkiler , gastrointestinal sisteme yan etkiler” olmak üzere ikiye ayırabiliriz. Bundan başka RT’nin genel yan etkileri, erektil fonksiyonlara yan etkileri, sekonder malignite riski  olduğunu belirtmeliyiz. RT ile birlikte çoğu zaman ADT’nin birlikte uygulanması sebebiyle lokalize Pca için RT + ADT gören hastalarda erektil disfonksiyon (ED) yada erektil fonksiyonların bozulmasına yüksek oranda rastlanmaktadır.

– Radyasyon dozu 50 Gy’i aşınca hastaların ortalama üçte birinde  proktit ve/veya  sistit semptomları görülmektedir. Lokalize Pca için RT’nin komplikasyonları “erken ve geç dönem” olarak da ayrılabilir. Erken komplikasyonların çoğu zamanla kaybolabilmektedir. Tedavi bittikten sonra hastaların ortalama %5-10 unda semptomlar kalıcı olabilmektedir(13). Daha önce TUR-P geçirmiş hastalara brakiterapy (BT) yada EBRT relatif  kontrendikasyon oluşturur, bunlarda RT sonrası uretra darlığı gelişme riski yüksektir. Şiddetli üriner obstrüksiyon semptomları ve/veya  enflamatuar barsak hastalığı olanlarda da RT relatif olarak kontrendikedir, akut üriner retansiyon gelişebilir. Brakiterapi sonrası üriner semptomlar EBRT’ninkinden daha yüksektir, brakiterapi sonrası TUR-P yapılırsa inkontinans riski daha yüksektir, brakiterapili hastalara  implantlar sebebiyle TUR-P yapmak  teknik olarak da zordur. Brakiterapide  ED oranının EBRT’den daha yüksek olduğu, proktit ve rektal yaralanmanın  daha  az olduğu belirtilmektedir(13).

-Eade et al düşük risk gurubu lokalize Pca’li  374 hastanın 216 sının  IMRT ile vs 158 nin de  ¹²⁵I kalıcı implant (BT) ile tedavi gördüğü çalışmalarında  ortalama takibin IMRT gurubunda 43 ay, ¹²⁵I gurubunda 48 ay olduğunu, sonuçta  her iki yöntemin benzer klinik sonuçlar gösterdiğini, IMRT’de erken ve geç toksisitenin daha düşük olduğunu  bildirilmişlerdir(246).

-TURP’den sonra Pca için EBRT yapılan hastalarda akut ve geç genitoüriner(GU) toksisitenin araştırıldığı çalışmada da “TURP den sonra Pca için EBRT uygulanan 71 hastada EBRT için geçen ortalama sürenin 15 ay olduğu, ortalama dozun 70 Gy olduğu, bu hastaların sonuçlarının TURP uygulanmadan Pca için EBRT almış 538 hastanın akut ve geç toksisite skorlarıyla  RTOG kriterlerine göre karşılaştırıldığı, ortalama takibin TURP uygulananlarda  40 ay vs  TURP uygulanmadan EBRT uygulananlarda  50 ay olduğu, akut grade 2 veya daha yüksek GU toksisitenin TURP olanlarda vs olmayanlarda %73 vs %31 olduğu, grade 3 yada daha yüksek geç toksisitenin ADT alanlarda  almayanlardan anlamlı derecede düşük olduğu, geç maksimal  GU toksisitenin TURP olmayanlarda %96 azalırken vs TURP olanlarda %84 azaldığı, analizlerde TURP olanlarda daha yüksek oranda grade 3 yada daha yüksek geç toksisite riski olduğu” bildirilmiştir(247). Bu çalışmaya editoryal yorumunda Walsh PC “ TURP olanlarda geç toksisitede etkili  faktörün ADT olduğunu, bu sonucun kendi klinik görüşü ile uyumlu olduğunu, kendisinin TURP olmuş ve patoloji sonucu Pca gelmiş hastalarda radyoterapi yerine RP’yi tercih ettiğini” belirtmiştir(248).

– Yüksek IPSS’li  lokalize Pca’lilerde EBRT’nin üriner semptomlara etkisinin araştırıldığı çalışmada da “ortalama takibin 44 ay olduğu, EBRT öncesi IPSS≥15 olanlarda vs IPSS≤14 olanlara göre grade ≥2 genitoüriner toksisitenin daha yüksek olduğu(%64 vs %42), IPSS≥15 olanlarda grade≥3 genitoüriner geç toksisitenin büyük bir artış göstermediği, sonuçta orta-yüksek IPSS’li Pca için EBRT görenlerde genitoüriner semptomlarda hemen bir iyileşme görülmemesine rağmen EBRT sonrası genitoüriner semptomlarda yüksek bir morbidite oluşmadığı bildirilmiştir(249).

– Orta risk gurubu  Pca’i için external-beam RT + permanent brakiterapi’nin toksisite yönünden uzun süreli sonuçlarının bildirildiği RTOG faz II çalışmasında; 131 hastaya 45 Gy RT ve  2-6 hafta sonra da 108Gy  ¹²⁵İodin  imlant’ı uygulandığı, ortalama takibin 8.2 yıl olduğu, grade>3 gastrointestinal ve genitoüriner  toksisitenin  %15 olduğu, %42 hastanın  erektil disfonksiyondan(ED) şikayet ettiği, 8 yılda biyokimyasal nüksün  %18 olduğu bildirilmiştir(250). EBRT + BT de radyoterapinin toksik etkilerinin sadece EBRT’ye göre daha yüksek olduğu bilinmektedir.

-Lokalize Pca için ¹²⁵Iodin brakiterapisinden sonra üriner semptom değişikliklerinin araştırıldığı çalışmalarda hastaların %23-%50 de bazal üriner semptomlara göre  belirgin artış görüldüğü belirtilmektedir(26,27,251). Kollmeier et al nın çalışmasında da brakiterapi sonrası TURP yapılan 38 hastadan %18 inde inkontinans görüldüğü  bildirilmiştir(28).

-BT sonrası radyoaktif implantlar sebebiyle transuretral rezeksiyon (TURP) güçlük arzeder. Bu sebeple BT düşünülen yüksek volümlü prostatı olan birçok hastaya volüm düşürmek amacıyla 5 alfa redüktaz inhibitörleri uygulandığı bilinmektedir. BT ile birlikte hormonal tedavi uygulanmasının  TURP sonrası inkontinans riskini arttırdığı iddia edilmektedir, BT sonrası TURP yapılanlarda  inkontinans riskinin de yüksek olduğu bilinmektedir. BT sonrası inkontinansta BT’nin yarattığı geç fibrozis ve scar sorumlu tutulmaktadır. Pca için brakiterapi uygulanan 2495 hastadan 79 una(%3.3) TUR-P gerektiği, implantasyondan sonra ortalama takibin 7.2 yıl olduğu, implantasyondan sonra TUR-P ye kadar geçen ortalama sürenin 14.8 ay olduğu, TUR-P yapılan 79 hastadan 20 sinde(%25.3) inkontinans geliştiği ve  sadece implantasyon yapılanlarda ise inkontinans oranının %3.1 olduğu bildirilmiştir(252).

-RP sonrası RT gereken yüksek riskli hastalarda(örneğin SVI olan, ekstraprostatik kanseri olan gibi) RT ye erken başlamanın onkolojik sonuçlar açısından yararı geç başlamaya göre daha fazla olduğu kanaati yaygındır. Ancak RP sonrası fonksiyonel sonuçlar(erektil fonksiyonlar, üriner kontinans iyileşmesi gibi) açısından ise erken RT nin geç RT’ye göre olumsuzlukları daha fazladır. Bu sebeple RP sonrası RT gerekebilecek hastaları iyi seçmek ve bunlara RT’yi optimal zamanda uygulamak önemlidir. RP’den sonra RT’nin fonksiyonal sonuçlara etkisinin araştırıldığı retrospektif çalışmada  RP yapılmış 2190 hastanın “ hiç RT almayanlar, salvage RT alanlar ve adjuvan RT alanlar” olarak guruplandırıldığı, ortalama takibin 48 ay olduğu, fonksiyonel sonuçlar açısından RP sonrası gecikmiş(salvage) RT’nin tercih edilmesinin uygun olduğu bildirilmiştir(253). Literatürde RP sonrası adjuvan RT nin erektil fonksiyonlar  ve üriner kontinans iyileşmesine pozitif etki yarattığını bildirenler de vardır(171).

-Lokalize Pca için RT uygulamalarında “damar koruyucu RT” ile erektil fonksiyonlarda oluşabilecek hasarın minimalize edilebileceği, MRI ve MRI angiogram ile erektil fonksiyonları ilgilendiren vasküler yapıların(pudental arter ve dalları) RT öncesi belirlenmesiyle bu yapıları koruyucu, yani  “damar koruyucu radyopterapi” uygulanabileceği bildirilmektedir.  Faz II çalışmada “orta-yüksek risk gurubu Pca’li 135 hastaya “damar koruyucu radyopterapi” uygulandığı, ortalama RT dozunun 75.6-79.2 Gy olduğu, yüksek riskli hastalarda pelvik LN’larına  45 gy RT ilave edildiği, ortalama takibin 8.7 yıl olduğu, tüm hastaların RT’den sonra minumum 5 yıl takip edildiği, ortalama yaşın 63 olduğu, 5 yılda %88 inin yardımla(5 fosfodiesteraz inhibitörü ile) yada yardımsız seksüel aktif olduğu(%35 i  yardımsız, %53 ü yardımla), damar koruyucu radyopterapi  ile 2 yılda EF’ların konvansiyonal RT’ye göre anlamlı derecede daha iyi olduğu, 5 ve 10 yılda biyokimyasal nükssüz survival’ın %99.3 ve %89.9 olduğu” bildirilmiştir(254).

-Prostat kanseri için radyoterapiden sonra gelişebilen pelvik komplikasyonların araştırıldığı meta analiz çalışmasında RT’den sonra değişik derecelerde  pelvik toksisiteler riskinin var olduğu,  bunların başlıcalarının  genitoürüiner(GU: üriner obstrüksiyon, uretra darlığı, hematüri, üriner fistül) ve gastrointestinal(GI:  rektal kanama, barsak fistülü, rektal şikayetler) toksisiteler olduğu belirtilmiştir. Örneğin yeterli mesane kapasitesi yoksa, ya da mesane boş iken RT uygulamalarında sonradan kontrakte mesane gelişmesi riski olabilmektedir.

Ayrıca nadiren pelvik kemiklerde kırılma riski, sekonder malignite gelişimi gibi toksisiteler de olabileceği, Pca için genel konvansiyonel EBRTuygulamasının  8-9 hafta süren 76-80 Gy dozda olduğu, bu uygulamada akut yüksek grade’li pelvik toksisite insidensinin  düşük olduğu belirtilmiştir. Orta derecede hipofraksiyone doz uygulamasından sonra geç grade 3 yada daha yüksek GI  komplikasyon insidensi %6 ve GU komplikasyon insidensi %7 olduğu, aşırı hipofraksiyone doz uygulamasından sonra 5 yılda GU grade 2 komplikasyon insidensi %3-9 ve GI koplikasyon insidensi de %0-4 olduğu belirtilmiştir(255).Matta et al nın bu çalışmasındabrakiterapi monoterapisi uygulamasından sonra geç grade 3 GU komplikasyon insidensinin  kabaca %6-8 olduğu, GI  toksisitenin nadir olduğu, EBRT + Brakiterapikombinasyonunda geçGU komplikasyonun kümülativ insidensinin  %18- %31 arasında değiştiği, tüm pelvis radyoterapisinin tartışmalı bir tedavi opsiyonu olduğu ve sadece prostat RT’si ile karşılaştırıldığında grade 3 GI komplikasyon oranının yüksek olduğu, tüm sağ kalıma yararı olmadığı belirtilmiştir. Proton beam terapidephoton terapilerle benzer toksisite oranlarının  görüldüğü bildirilmiştir(255).

Lokalize Pca için radyoterapiden sonra sekonder malignite gelişmesi riski

–Pca belirli bir yaştan sonra gelişir, bu yaşlardan sonra birtakım pelvik malignitelerin(mesane tümörü, rektum ca gibi) gelişmesi riski yaşa bağlı olarak artmaktadır. Yaş faktöründen  başka hayat tarzının, çevresel faktörlerin, genetik faktörlerin de bu tür malignitelerin gelişmesine etkileri olabilmektedir. Ancak lokalize Pca’lilerde uygulanan RP ve EBRT’nin bu tür pelvik malignitelerin gelişmesi riskini yani sekonder bir malignite gelişmesi riskini arttırıp arttırmadığı tam olarak bilinmemektedir.

–SEER verileri baz alınarak 1988-2009 döneminde lokalize Pca sebebiyle RP veya RT görmüş, 65 yaş veya üzerindeki 84397 hastada yapılan retrospektif araştırmada; bunların 33252 sine(%39) RP ve 51145 ne (%61) EBRT uygulandığı, ortalama takibin 69 ay olduğu, toplam 1660 kişide pelvik tümörler(1236 sı mesane tümörü, 432 si de rektum ca) geliştiği, 5 yılda RP vs EBRT uygulananlarda mesane tümörü insidansının sırayla %0.75 vs %1.26 olduğu, 10 yılda ise bu oranların sırayla %1.63 vs %2.34 olduğu, rektum ca insidensinin RP vs EBRT görmüş hastalarda 5 yılda %032 vs %0.36, 10 yılda ise sırayla % 0.73 vs %0.69 olduğu, analizlerde EBRT’nin mesane kanseri gelişmesi riskini anlamlı derecede arttırdığı fakat rektum ca gelişmesi riskini etkilemediği bildirilmiştir(256). Literatür verilerine göre IMRT, değişik partiküllerle RT gibi yeni tekniklerin eski teknolojilere nazaran  hastalık bölgesine daha az radyasyon yayması sebebiyle sekonder malignite riskini azalttıkları bildirilmektedir(256).

-Keehn et al nın  “prostat kanseri için radyoterapi gören hastalarda sonradan gelişen mesane kanserinin insidansının”  araştırıldığı çalışmalarına  Chang SS tarafından yapılan editoryal yorumda; çalışmanın SEER verileri baz alınarak 1973-2011 döneminde Pca sebebiyle radyoterapi-brakiterapi görmüş 340.000 den fazla hastayı  kapsadığı, bu hasta gurubunda görülen mesane kanserleri vs  umulan mesane kanseri oranının karşılaştırıldığı, belirtilen hasta gurubunda umulan mesane kanseri sayısının 2464 olmasına rağmen  6401 mesane kanseri tespit edildiği, bu mesane kanserlerinin %88 nin RT-brakiterapiden 10 yıl yada daha fazla süre geçtikten sonra geliştiği, genel popülasyona  göre bu hastalarda  mesane kanseri gelişme riskinin 14-21 kat daha yüksek olduğu, bu kanserlerin yüksek grade’li olma özelliği taşıdıkları ve brakiterapi görenlerde EBRT görenlere göre daha fazla olduğu bildirilmiştir(257,258).

-Hamilton et al Pca sebebiyle BT gören 2418 hastanın sonuçları ile RP yapılan 4015 hastanın sonuçlarını sekonder malignite  açısından karşılaştırmışlardır(259). Ortalama 5.8 yıllık takipte sekonder malignite  yönünden monoterapi olarak BT vs RP arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. St-Laurent et al nın “düşük doz brakiterapi görmüş prostat kanserlilerin  ve radikal prostatektomi olmuş prostat kanserlilerin uzun sürede ikinci malignite gelişmesi yönünden karşılaştırılmasını” yaptıkları araştırmalarında; sonuç olarak çok değişkenli analizlerde RP’ye göre BT’nin pelvik ve invaziv pelvik sekonder malignite gelişmesi açısından anlamlı derecede bağımsız risk faktörü olduğu  fakat sekonder malignite  sebebiyle ölüm oranlarının iki gurup arasında benzer oranda (ns) olduğu  bildirilmiştir(260).

-Zelefsky et al lokalize Pca için yüksek doz “intensity-modulated” radyoterapi ve “image-guided” brakiterapi görmüş hastalarda 10 yılda sekonder malignite  gelişmesi riskinin EBRT görenlerde %4.9 vs BT görenlerde de %1.6 (ns) olduğunu bildirmişlerdir(261). Ortalama 7.67 yıllık takipte sekonder malignite  sebebiyle ölüm riskinin EBRT uygulananlarda %0.7 vs BT uygulananlarda da %0 olduğu belirtilmiştir. Fernandez et al da BT monoterapiden sonra herhangi bir pelvik sekonder malignitenin kümülativ insidensinin 5 ve 10 yılda %1.3 ve %3.3 olduğunu, mesane kanseri gelişiminin 2.9 kat yüksek olduğunu bildirmişlerdir(262).

-Prostat kanserinin tedavisi için RT ve/veya brakiterapi (BT) görmüş hastalarda sonradan gelişen mesane kanseri için radikal sistoprostatektomi (RC) sonuçları önceden prostata yapılan RT/BT tedavisinin sonuçlarına da  ışık tutacaktır. Pca için daha önce RT ve/veya brakiterapi görmüş 78 hastada sonradan gelişen mesane kanseri sebebiyle yapılan radikal sistoprostatektomi(RC) sonucunda; ilk RT’den RC’ye kadar geçen ortalama sürenin 77 ay olduğu, hastaların prostat histopatolojisinde %45 inde grade’i belirlenebilen Pca’ine rastlandığı (grade’i belirlenemeyenlerle birlikte %52 olduğu), bu kanserlerin %69 unun GS≥7 olduğu,

– RC öncesi ortalama PSA nın 0.67 ng/ml olduğu, %24 hastada RC öncesi biyokimyasal nüks belirlendiği ve bunlarda ortalama PSA’nın 2ng/ml yada üstünde olduğu, RC’de grade’leme yapılabilen Pca’li (RT geçirmiş bazı hastaların  prostat biyopsilerinde veya RC spesmeninde patolojik inceleme RT nin etkisiyle Pca tespit edilmesine rağmen gelişen nekroz ve fibrozisten dolayı grade’leme yapılamamaktadır, bunlara da ungradable Pca denmektedir)  ve Pca olmayanların ortalama PSA değerleri arasında anlamlı derecede fark olmadığı(1.5 ng/ml vs 2.0 ng/ml, p=0.7), 5 hastada prostatta PSM tespit edildiği, hiçbir hastada Pca’den ölüm olmadığı, sonuçta RC de prostat kanseri tespit edilen %45 hastadan %37 sinde patolojik değerlendirmede Pca olmasına rağmen radyoterapi sonrası değerlendirme kriterlerine göre Pca bulgusunun olmadığı, RT sonrası Pca nüksünün sadece PSA artışı ile tespit edilemeyeceği bildirilmiştir(75). Bu çalışmaya yapılan editoryal yorumda bu çalışmanın en geniş seri olduğu belirtilmiştir(76).

-Prostat kanseri için RT tedavisinden sonra “hipogonadizm semptomları(libido azlığı, ED, halsizlik, serum T seviyesi düşüklüğü gibi)” gösteren hastalarda  testosteron (T) replasman tedavisi gerekebilmektedir. Ancak T tedavisinin prostat kanserinde progresyon oluşturma riski şüphesi vardır, bu riskin oluşup oluşmadığına  da PSA takibiyle  karar verilebilir. RT sonrası T tedavisinin PSA değerlerine etkisinin  araştırıldığı  çalışmada; T tedavisi uygulanan  primer tedavi amaçlı RT görmüş 98 hastada T tedavisi öncesi ortalama bazal PSA değerinin 0.08 ng/ml olduğu,

-3 hastada GS’nun 5 olduğu, 44 hastada GS 6 olduğu, 28 hastada GS 7 olduğu, 7 hastada GS 8 olduğu, 4 hastada da GS 9 olduğu, ortalama takibin 40.8 ay olduğu, yüksek risk gurubu hastalarda ortalama PSA nın 0.10 ng/ml den 0.36 ng/ml ye ulaştığı(p=0.018), 6 hastada(%6.1) biyokimyasal nüks kriterlerine ulaşıldığı, sonuçta RT sonrası T tedavisi uygulanan hastalarda   PSA da minör derecede artışa ve düşük oranda biyokimyasal  nükse yol açtığı bildirilmiştir(53).

-T tedavisi sonrası ulaşılan PSA değerleri kanser nüksünü yada progresyonu güçlü derecede düşündüren değerler değildir. Ancak Pastuszak  et al RT sonrası T tedavisinin RP sonrası T tedavisine göre Pca nüksü yönünden daha fazla riskli olduğunu, çünkü RP de tüm prostatın çıkarıldığını, RT de ise prostatın vücutta var olduğunu, rezüdüel kanserin bu prostatta var olabileceğini, ayrıca LN durumunun ve cerrahi marjin durumunun RT uygulananlarda  bilinmediğini  belirtmektedirler(53). Pastuszak  et al nın çalışmasının literatür bilgilerinde  RP sonrası T tedavisi uygulanan 177 hastadan oluşan bir seride 4 hastada Pca nüksü geliştiği bilgisi yer almaktadır. Yine literatür bilgilerinde brakiterapi uygulanmış hastalarda T tedavisi sonrası PSA da geçici bir artış olduğu, fakat kanser nüksü yada progresyon görülmediği belirtilmektedir.

EAU ve AUA guideline’larında prostat kanseri için radyoterapi ile ilgili öneriler

EAU 2024 guideline önerileri

-RP sonrası post-op “undetectable” PSA’sı olan lokal ileri evre  hastalara adjuvant RT versus erken salvage RT’nin  “event free” survival açısından benzer  sonuçlar gösterdiği(160),

-RP’den sonra hastaların %5-%20 de “detectable PSA tespit edildiği (yani persistent PSA,  diğer bir ifadeyle RP’den 4-8 hafta sonra  ölçümde PSA  0.1 ng/ml olması ) (94,263), persistent PSA’sı olanlarda prognoz daha kötü olduğu, bunların %74 de PSA progresyonu olduğu(263), bunlarda metastaz ve Pca sebebiyle ölüm riskinin yüksek olduğu,  “persistent”  PSA’sı olanlara salvage RT yapılmasının yararı olup olmadığının  belirsiz olduğu” vurgulanmaktadır(264).   

EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG lokalize prostat kanseri için 2020 guideline önerileri

-Lokalize prostat kanserlerinin RT  tedavisiyle ilgili olarak; orta risk gurubuna RT  uygulanacak olursa  “4-6 ay süreli ADT ile birlikte 76-78 Gy orta derecede hipofraksiyone EBRT uygulanması gerektiği (kesin-strong öneri),ADT ilave edilmezse RT dozunun  76-80 Gy  olması gerektiği  yada brakiterapi ile kombine edilebileceği(zayıf öneri)” belirtilmiştir(12).

-Lokalize yüksek risk gurubu için  primer tedavi olarak RP önerildiği, potansiyel olarak multimodal tedavi gerekeceği(kesin-strong öneri),  bunlara ePLND yapılmasının uygun olacağı(strong-kesin öneri), EBRT 76-78 Gy ile birlikte 2-3 yıl süreli ADT uygulanabileceği(strong-kesin öneri), EBRT+brakiterapi (boost) 2-3 yıl ADT ile birlikte uygulanabileceği(zayıf öneri), yüksek risk gurubu lokalize, asemptomatik hastalara ADT monoterapi önerilmediği(kesin-strong öneri),

-meta analizlerde adjuvant RT ile salvage RT nin PFS yönünden benzer sonuçlar verdiği, 

-persistent PSA görülenlerde (RP’den sonra 4-8 hafta içinde PSA  0.1 ng/ml olması durumu “persistent PSA” olarak tanımlanmakta olup RP sonrası hastaların %5-%20 de rastlanmaktadır,  persistent PSA durumu görülen hastaların %74 de PSA daha ileri progresyon göstermektedir ve bunlarda metastaz ve ölüm riski artmıştır), salvage RT’nin yararının  belirsiz olduğu, mevcut verilere göre bu gurup hastalarda erken ve agressiv multimodal yaklaşım yararlı olduğu belirtilmiştir(12).

Definitif (primer tedavi amaçlı) radyoterapi ile ilgili olarak:

-“Dose-escalated intensity-modulated radiation therapy (IMRT) with image-guided RT (IGRT)” nin  EBRT için altın standart olduğu, çünkü “three-dimensional conformal radiation therapy (3D-CRT)” ye göre daha az toksik etki gösterdiği,

-Definitif RT’de RT dozu ortalama 74-80 Gy uygulandığında 10 yılda biyokimyasal nükssüz survival’da anlamlı iyileşme sağladığı,

-hipofraksiyone uygulamaların sonuçları için halen kesin yargı verilemediği,

–lokalize yüksek risk gurubu hastalarda RT yapılacaksa standart uygulamanın  pelvik lenfatiklerin de dahil edildiği doz ayarlamalı IMRT olduğu, bunlarda uzun süreli(2-3 yıl) ADT eklenmesinin önerildiği,

-Lokal ileri evre Pca’lilerde (T3-4 N0,M0) IMRT + 2-3 yıl süreli ADT uygulamalarında daha iyi OS sağlandığı, bu uygulamada sonuçların tek başına EBRT yada tek başına ADT’ye göre anlamlı derecede daha üstün olduğu,  bu gurup hastalarda RT ile docetaxel kombinasyonunun survival’a katkısının  belirsiz olduğu,

-cN0 Pca’lilerde proflaktik olarak pelvik LN’larının ışınlanmasının (45-60 Gy) yüksek risk gurubu hastalarda yararının  görülmediği belirtilmiştir(12).

Klinik olarak lokalize prostat kanserleri için AUA/ASTRO 2022 guideline panelinden “Radyoterapi” ile ilgili özetler

-EBRT için seçilmiş hastalardan düşük ve orta risk gurubunda olanlara “orta derecede hipofraksiyone doz uygulaması” (kesin öneri, grade A), “ultra  hipofraksiyone doz uygulaması” yapılabileceği(grade B), “permanent low-dose rate  seed implant  or temporary high-dose rate  prostate implant”  (brakiterapi) yapılabileceği, bunların  tedavi etkilerinin  benzer derecede  olduğu (grade B),

– radyoterapi için seçilmiş düşük yada orta risk gurubu hastalarda elektif olarak pelvik lenf nodlarının  ışınlanmaması gerektiği (grade B),

-radyoterapi için seçilmiş düşük yada favorable orta risk gurubu hastalara rutin olarak ADT uygulanmaması gerektiği (grade B),

-radyoterapi için seçilmiş  unfavorable orta risk gurubu hastalara RT ile birlikte kısa kurs (4-6 ay) ADT gerektiği (kesin öneri, grade A),

-EBRT adayı yüksek risk gurubu hastalara orta derecede “hipofraksiyone EBRT” önerildiği (grade C).

-radyoterapi için seçilmiş  unfavorable orta risk gurubu yada yüksek risk gurubu hastalara      “ dose escalated hypofractionated EBRT or combined EBRT + brachytherapy (LDR, HDR) + risk-appropriate course ADT” önerildiği (grade A/B),

– radyoterapi için seçilmiş  yüksek risk gurubu hastalara  pelvik lenf nodlarının ışınlanması önerildiği (grade B),

-pelvik lenf nodları radyoterapisinde IMRT dozu 45-52 Gy olarak önerildiği (kesin öneri, grade B),

– radyoterapi için seçilmiş  yüksek risk gurubu hastalara  radyopterapiye ilave uzun süreli (18-36 ay) ADT önerildiği (kesin öneri, grade A).

-radyoterapi ile birlikte  ADT’ne neoadjuvant olarak,  aynı anda yada adjuvant olarak  başlanacağı (grade C),  

-radyoterapi ile birlikte ADT uygulamasında “kombine ADT (LHRH agonisti + antiandrojen), sadece LHRH agonisti yada sadece LHRH antagonisti uygulanabileceği (uzman görüşü) bildirilmiştir(265).

EAU biyokimyasal nüks sınıflamasına göre salvage radyoterapi için hasta seçimi

-Lokalize Pca için RP yapılan hastaların ortalama %20-%30  da ameliyat sonrası 4 yıl içinde BCR geliştiği, BCR gelişenlerin %16.4 nün Pca sebebiyle öldüğü belirtilmektedir(178,266). Ancak BCR gelişenlerin tümü prostat kanserinden ölmemektedir yani bir kısmında metastaza kadar ilerleyen bir süreç gelişmekte ve Pca sebebiyle ölüm olmakta, bir kısmında ise metastaz gelişmemektedir(91,265-267 ). Bu sebeple kanserin progresyon riskinin yüksek olduğu hastaları belirleyebilmek önem arzetmektedir. EAU’nun  risk guruplaması sayesinde  metastatik progresyonun öngörülebildiği, kanser sebebiyle mortalitenin (CSM) öngörülebildiği belirtilmiştir(267). RP’den sonra BCR gelişenlerde adjuvant radyoterapi (aRT) ile erken salvage radyoterapinin (esRT)  3 prospektif çalışmadaki  (RADICALS, RAVES, GETUG-AFU) sonuçlarının karşılaştırılmasında erken sRT daha öncelikli  tercih olmuştur(160). Diğer bir ifadeyle RP sonrası BCR gelişenlerde erken sRT gold standart olmuştur.

-Prostat kanserinin küratif tedavilerinden sonra (radikal prostatektomi yada radyoterapi’den sonra) biyokimyasal nüksün prognostik önemini araştıran review çalışmada; çalışmanın birinci amacının küratif tedavilerden sonra BCR’lü ve BCR’süz hastalarda onkolojik sonuçları araştırmak ve ikinci amacının BCR’lü hastalarda onkolojik sonuçları etkileyen klinik ve tümöre ait bağımsız prognostik faktörleri belirlemek olduğu,

–yaşın BCR gelişen hastalarda uzak metastaz(distant metastasis, DM) ve prostat kanserine özgü mortalite(PCSM) açısından olumsuz bir faktör olmadığı ancak tüm sağ kalım(OS) açısından anlamlı derecede risk faktörü olduğu,

-primer tedaviden önceki ilk PSA değerinin tüm araştırmalarda bir bütünlük göstermediği, RT ile ilgili çalışmaların bazılarında da ilk PSA değeri ile PCSM ve DM  arasında anlamlı korelasyon bulunurken bazılarında bu ilişkinin bulunmadığı,

-patolojik GS’nun(pGS) onkolojik sonuçlar üzerine etkili kesin bir prognostik faktör olduğu,

-patolojik T evresinin(pT) RP yapılan hastalarda bazı araştırmalarda onkolojik sonuçları anlamlı derecede etkilerken bazılarında onkolojik sonuçlarla anlamlı ilişki bulunmadığı,

-pozitif cerrahi marjinin(PSM) uzak metastazı  olumsuz etkilediği,

-BCR gelişinceye kadar geçen sürenin onkolojik sonuçları(DM, PCSM) olumsuz etkilediği,

-radikal tedaviden sonra PSADT’ın onkolojik sonuçları anlamlı derecede olumsuz etkilediği,

-salvage radyoterapinin(sRT) onkolojik sonuçlar üzerine anlamlı derecede etkili olduğu,

-salvage ADT’nin onkolojik sonuçlara etkisinin belirsiz olduğu,

-sonuç olarak RP’den sonra BCR gelişenlerde uzak metastaz için PSM’in, pGS’nun, yüksek pT evresinin, kısa PSADT’ın anlamlı risk faktörleri olduğu,

-PCSM için pGS yüksekliğinin, BCR için geçen sürenin kısa olmasının ve kısa PSADT’ın  anlamlı derecede olumsuz risk faktörleri olduğu,

-tüm sebeplerden ölüm için yüksek pGS,  kısa PSADT’ın anlamlı derecede olumsuz risk faktörü olduğu,

-RT’den sonra BCR görülenlerde uzak metastaz gelişmesi için biyopsi GS’nun (bGS) yüksekliğinin, yüksek klinik evrenin(cT) ve kısa PSADT’ın  anlamlı risk faktörleri olduğu,

-PCSM için kısa PSADT’nin  anlamlı risk faktörü olduğu, tüm sebeplerden ölüm için yüksek yaşın, yüksek bGS’nun, kısa PSADT’ın  ve yüksek başlangıç PSA değerinin anlamlı risk faktörleri olduğu bildirilmiştir(91). 

-Yukarıda birçok geniş veri olmakla birlikte RP’den sonra BCR gelişenlerde uzak metastaz(DM) gelişmesini ve prostat kanseri sebebiyle ölüm (PCSM) riskini etkileyen en önemli faktörlerin patolojik Gleason Skoru (pGS 8 yada daha yüksek olması), PSADT’ın kısa olması(1 yıldan kısa olması) ve RP’den sonra BCR için geçen sürenin kısa olması(18 aydan kısa olması) faktörleri olduğu, bu kriterlere göre EAU’nun BCR görülenleri “düşük riskli vs yüksek riskli” olarak iki kategoriye ayırdığı anlaşılmaktadır. RT’den sonra BCR gelişenlerde de uzak metastaz  ve PCSM’yi olumsuz etkileyen önemli faktörlerin biyopsi Gleason skoru (bGS’u), yüksek klinik evre(cT) ve RT’den sonra BCR için geçen sürenin kısa olması  olduğu anlaşılmaktadır. 

-Preisser et al nın “RP’den sonra BCR gelişen hastalarda erken SRT versus izlem” sonuçlarını araştırdıkları çok merkezli çalışmalarında; BCR için EAU yüksek risk gurubunda olanlara erken SRT yapılmasının salvage RT yapılmamasına göre anlamlı derecede daha yüksek OS vs CSS sağladığı bildirilmiştir(268). Preisser  et al nın bu yeni çalışmasında  BCR için yüksek risk gurubunda olanlarda SRT’nin PSA<0.5 ng/ml iken yapılmasının survival açısından daha yüksek yarar sağladığı görülmekte fakat BCR için düşük risk gurubunda olanlarda aynı oranda yarar görülmemektedir. Diğer bir ifadeyle EAU BCR kriterlerine göre düşük riskli olanlarda survival’ın iyi olduğu, bunlarda erken SRT yapılanlar ile izlem yapılanlar arasında survival açısından anlamlı farklılık olmadığı görülmüştür. BCR düşük risk gurubunda olan 805 hastanın 8 yıllık takibinde sadece 9 hastanın Pca sebebiyle ölmüş olması bu yapılan yorumları doğrulamaktadır.

                                                                                                                          PROF DR MESUT ÇETİNKAYA

                                                                                                                                 OCAK 2026 ANKARA