-Ürolojik kanserlerde neoadjuvant tedavilerle  en somut başarılar “adeleye invaziv mesane kanserlerinde radikal sistektomi öncesi uygulanan “neoadjuvant kemoterapi (NAC) ” ile alınmıştır. Guideline’larda ve araştırmalarda da belirtildiği gibi  adeleye invaziv, klinik evre T2-T4a N0M0 ürotelyal mesane kanserleri için  uygun hastalara  radikal sistektomi öncesi cisplatin bazlı NAC  önerilmektedir ve NAC’nin survival’da  5 yılda  %8 mutlak iyileşme (survival’a katkı olarak) sağladığı bilinmektedir (1-3). Son yıllarda adeleye  invaziv mesane kanserlerinde  bazı durumlarda neoadjuvan olarak immüterapi  ajanları da kullanılmaya  başlamıştır. Ürotelyal kanserlerde NAC uygulanmasında temel amaç pre-op dönemde hastalığın (kanserin) evresini küçültmektir. NAC uygulanmasından sonra radikal sistektomi spesmenlerinin patolojik incelenmesinde pT0 evreye bile rastlanabilmektedir, bu sonuç NAC’nin etkinliğini gösteren en iyi sonuçtur. Böbrek kanserlerinde de neoadjuvant kemoterapi yada immünoterapi çalışmaları yapılmaktadır, ancak henüz tatmin edici sonuçlara ulaşılamamıştır.

-Prostat kanserleri için RP öncesi neoadjuvan tedaviden amaç yada bu tedavinin rasyoneli   “tümör volümünü azaltabilmek, kanserin evresini düşürmek, pozitif cerrahi marjin riskini azaltmak, pre-op görüntülemede görülemeyen mikrometastazları eradike edebilmek” olarak belirtilmektedir(4).Prostat kanseri androjenlere  bağımlı olarak gelişen bir kanser olduğu için prostat kanserinde neoadjuvant tedavi  antiandrojen etkili ajanlarla yada kemo-hormonal olarak  yapılmaktadır. 1990 dan beri  birçok prospektiv çalışmalarda RP öncesi neoadjuvant hormonal tedavi uygulanmıştır.  Shelley et al  bu çalışmalar sonucunda pozitif cerrahi marjin (PSM) oranlarında, lenf nodu pozitifliğinde, tümör evresinde azalma görülmesine rağmen bu sonuçların doğrudan sadece RP uygulamasına göre survival’da iyileşme sağlayamadığını  belirtilmişlerdir (5). Shelley et al ancak bu çalışmalardaki hastaların çoğunun  düşük-orta risk gurubu hastalardan oluştuğunu, uzun süreli takiplerinin eksik olduğunu, potansiyel survival avantajlarının güçlü bir şekilde araştırılmadığını, bu çalışmalarda neoadjuvant hormon tedavisi olarak LHRH agonistleri yada ilk jenearasyon antiandrojenler, 5- redüktaz inhibitörleri veya estrojen ihtiva eden ilaçlar kullanıldığını, diğer bir ifadeyle günümüzde kullanılan daha güçlü androjen reseptör inhibitörü olmadıklarını  vurgulamışlardır (5).

-Prostat kanseri için  neoadjuvant hormon tedavisinin ilk  sonuçlarında; randomize klinik çalışmalarda neoadjuvant hormonal tedavinin pozitif cerrahi marjin (PSM) oranını %47 den %22 ye azalttığı, pre-op serum PSA seviyesini ortalama %96 oranında düşürdüğü, prostat volümünü ortalama %34 oranında düşürdüğü bildirilmiştir (6-12). 1990 lı yıllardaki neoadjuvant hormonal tedavi  çalışmalarının  üç yıllık sonuçlarında “neoadjuvant hormonal tedavi edilenlerde  versus  neoadjuvant tedavi görmeyip doğrudan radikal prostatektomi yapılanlara göre tümör volümünde ve pozitif cerrahi marjin (PSM) oranında kısmi azalma görüldüğü, hastalığın (kanserin) uzun süreli kontrol altına alınması  yada  survival’a kalıcı katkı yönlerinden ve progresyon yönünden anlamlı fark olmadığı” bildirilmiştir(13,44). Klotz et al nın “lokal-ileri evre Pca’lilerde hemen RP vs neoadjuvan 6 hafta cyproterone acetate(CA) +RP sonuçlarını” bildirdikleri çalışmalarında  neoadjuvan CA verilip RP yapılanlarda pozitif marjinde azalma görülmesine rağmen, 3 yıllık takipte biyokimyasal progresyon yönünden farklılık görülmediği bildirilmiştir(13).

-1990 lı yıllarda ilk uygulamaları yapılan yüksek risk gurubu lokalize-lokal ileri evre prostat kanserlilerde neoadjuvant hormonal tedavide kullanılan ajanlar birinci kuşak androjen reseptör inhibitörleri (flutamid gibi) ve/veya  LHRH agonistleridir. O dönemlerde mpMRI, PSMA  PET/CT gibi görüntüleme gereçleri olmadığı için belirtilen çalışmalardaki hastaların evrelenmesinin, tedavi sonuçlarının  günümüzdeki değerlendirmelere göre farklı olabileceği muhtemeldir. Neoadjuvant hormon tedavisi ile PSM oranının azaldığı tezine karşın Abbas and Scardino “7504 RP sonuçlarındaki PSM oranının %25 olduğunu, PSM’in yüksek oranda cerrahi tekniğe bağlı olduğunu” ileri sürerek gerçekte neoadjuvant tedavi ile PSM’de yüksek oranda azalma olmadığını belirtmişlerdir (12). Neoadjuvant hormon tedavisinin periprostatik fibrozis yarattığı, normal doku planlarının  diseke edilmesini  güçleştirdiği, tümör kitlesinde büzüşme yarattığı ve operasyonda tümörün hissedilmesini zorlaştırdığı belirtilmiştir. Bu sebeplerle neoadjuvant tedavi uygulananlarda neuro-vascular budle’ın (NVB’ın) korunmasının güç olduğu belirtilmiştir. Ancak o dönemde robot yardımıyla RP uygulamaları henüz başlamamış olduğu hatırlanmalıdır. Sayılan sebeplerle RP sonucunda PSM sonucu gelmesi post-op erken adjuvant RT uygulanmasına yol açabilecektir. Diğer çalışmalarda da yüksek risk gurubu lokalize-lokal ileri evre prostat kanserlerinde ilk neoadjuvant hormonal tedavi sonuçlarında klinik evre T3 olan ve  RP yapılmış vakalarda uzun sürede nüks oranının neoadjuvant hormon tedavisi yapılmamış olanlara göre değişmediği belirtilmiştir (14,15).

-Yüksek risk gurubu lokalize yada lokal ileri evre prostat kanserlilerde neoadjuvant hormonal tedavi sadece hormonal etkili ajanlarla yada kemo-hormonal tedavi olarak (hormonal tedavi + kemoterapi) uygulanabilmektedir.  Yeni (intens) neoadjuvant hormonal tedavi protokollerinde neoadjuvant tedavi olarak ADT ile birlikte abirateron veya enzalutamid (yada benzeri ajanlar) yani “yeni jenerasyon androjen reseptör inhibitörleri (ARPIs)”  kullanılmaktadır.

Yeni androjen reseptör inhibitörleri (androgen receptor pathway inhibitors, ARPIs)   ile neoadjuvant hormonal tedavi

-Yeni tip androjen reseptör inhibitörleri (ARPIs)  LHRH agonistleri yada antagonistleri ile yapılan neoadjuvant hormonal tedavi literatürde “intense neoadjuvant therapy”  olarak anılmaktadır. Prostat kanseri için neoadjuvant hormonal tedavi uygulamalarının ilk yıllarında ilk jenerasyon androjen reseptör inhibitörleri  LHRH agonistleri docetaxel kullanılırken yeni neoadjuvant hormonal terapide   “ LHRH agonisti yada antagonisti ile birlikte  abirateron  enzalutamid (yada apalutamid)   gibi yenijenerasyon androjen reseptör inhibitörleri veya bunların üçünün kombinasyonu  seçeneklerinden biri ile yapılmaktadır (16-19). Bu tür neoadjuvant uygulamalarda sadece ADT ile neoadjuvant hormonal tedaviye göre %10 civarında daha yüksek oranda patolojik komplet  cevap (pCR) alındığı bildirilmiştir (4,18,20). Başka çalışmalarda bu ajanlarla yapılan neoadjuvan hormonal terapi sonrası  RP’lerde  hastaların %15-%30 da  komplet patolojik cevap (pCR) alındığı yada minimal rezüdüel kanser (MRD)  elde edilebildiği, MRD elde edilmesi sonucunun  da  biyokimyasal nükssüz (BCR’süz)  survival ile kesin ilişki gösterdiği, MRD bulgusunun  biyokimyasal nükssüz survival (BCR-free survival) için prognostik olduğu bildirilmektedir (21,22). Minimal rezüdüel kanser kriteri olarak da 5mm (0.05 cm³ )  yada daha küçük kanser volümü kastedilmektedir.

-Lokalize yada lokal-ileri evre prostat kanserlerinde RP öncesi neoadjuvant hormonal tedavi  standart, rutin uygulanan bir yöntem değildir. Lokalize yüksek risk gurubu  yada lokal-ileri evre kanserlerde RP sonrası lokal nüks, progresyon riskinin yüksek olması, sonuçta da prostat kanserine bağlı   mortalite riskinin yüksek olması  sebebiyle bu gurup hastalarda belirtilen riskleri düşürebilmek amacıyla neoadjuvant hormonal tedavi amaçlanmaktadır. Önceki çalışmalarda  (5) neoadjuvant ADT’nin hastalıksız sağ kalıma (DFS) ve tüm sağ kalıma (OS) yararı olmadığı  belirtilmekle birlikte  ADT’ne yeni nesil androjen reseptör inhibitörlerinin (ARPIs) ilavesiyle umut verici sonuçlar alındığı bildirilmiştir (16-19).

– Yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserleri (HRPC)  “GS  8, PSA > 20 ng/ml ve/veya klinik evre cT3” olarak kabul edilmektedir (23).  Lokalize Pca’lerinin ortalama %20 nin HRPC olduğu ve  RP’den sonra ortalama %50 de biyokimyasal nüks (BCR) geliştiği belirtilmektedir (1,24,25).  10 yılda Pca sebebiyle ölümlerin %70 nin  HRPC’lilerden olduğu belirtilmektedir (25). Diğer araştırmalarda da definitif tedaviye rağmen PSA> 20 ng/ml, GS 8-10 yada cT3 kanserlerde 15 yılda Pca sebebiyle ölüm oranının (CSM) %22-%38 arasında değiştiği belirtilmiştir (26,27). Yüksek risk gurubu lokalize Pca’lilerde prognozun kötü olmasının sebeplerinden birinin  konvansiyonal görüntüleme gereçleri ile tespit edilemeyen mikrometastazlardan kaynaklandığı belirtilmektedir.

-McKay et al nın   lokalize yüksek risk gurubu  prostat kanserlilerde randomize neoadjuvant “intense ADT’nin”  sonuçlarının araştırıldığı  faz II çalışmalarında;  lokalize Pca’li 118 hastanın değerlendirildiği, NCCN kriterlerine göre bunlardan %5.9 nun orta risk gurubunda ve %94 nün yüksek risk gurubunda olduğu, çalışma için uygun hasta kriterinin  “GS 3+4, PSA> 20 ng/ml yada cT3 ve lenf nodu<20 mm” olarak kabul edildiği, hastaların RP öncesi 1:1 oranında 6 siklus “apalutamid, abirateron asetat, prednizon, leuprolide”  (gurup I) vs “abirateron, prednizon, leuprolide” (gurup II) randomize edildiği (bu ikinci gurupta androjen reseptör inhibitörü  olan apalutamid kullanılmıyor),

-neoadjuvant hormonal tedaviden sonra RP öncesi nadir PSA’nın gurup I vs gurup II de sırayla PSA<0.01 ng/ml vs PSA< 0.02 ng/ml olduğu, 114 hastanın RP sonuçlarının var olduğu, 

-15 hastada patolojik komplet cevap alındığı, 22 hastada “minimal  rezüdüel Pca, MRD” bulunduğu, PSM oranlarının gurup I ve II de sırayla %7.3 vs %12 olduğu, gurup I ve II de RP spesmeninde anlamlı derecede yoğun rezüdüel hastalıklı (kanserli) hasta oranlarının sırayla %49 ve %58 olduğu, LNI oranlarının sırayla %7.3 vs %17 olduğu, patolojik komplet cevap yada minimal  rezüdüel hastalık (MRD) oranının gurup I de %22 vs  gurup II de %20 olduğu,

-tüm gurupta organa sınırlı hastalık, EPE, SVI ve LNI oranlarının sırayla %47, %51, %27 ve %12 olduğu, tedaviyi tolerasyonun iyi olduğu ve grade 4-5 toksisite görülmediği, %11 hastada grade 3 yan etkiler görüldüğü, 3 hastanın yan etkiler sebebiyle  RP öncesi tedaviyi bıraktığı, per-op ve post-op komplikasyonun minimal olduğu, 71 hastanın post-op mpMRI bulgularının var olduğu, bu bulgulara göre tümör volümünün tüm hasta gurubunda %91 azaldığı, mpMRI daki tümör volümü ile patolojik tümör volümü arasında zayıf korelasyon olduğu bildirilmiştir (16).

– “Intense  ADT” den sonra RP’de tespit edilen tümörde intraduktal karsinoma, PTEN kaybı ve ERG ekspresyonunun var olmasının patolojik sonuçları olumsuz etkilediği belirtilmektedir (16). McKay et al nın daha sonraki  çalışmalarında da “neoadjuvant olarak enzalutamid + leuprolide abirateron uygulamalarında kombinasyonda (enzalutamid+leuprolid+abirateron) patolojik komplet cevap oranın %30 vs  enzalutamid +leuprolide uygulamalarında %16 olduğu”  bildirilmiştir (17).

-Ravi et al nın  lokalize yüksek risk gurubu  prostat kanserlilerde “intense  neoadjuvant hormonal terapiyi” takiben radikal prostatektomi versus doğrudan radikal prostatektomi sonuçlarının karşılaştırmalı analizini” yaptıkları retrospektif çalışmalarında; neoadjuvant hormonal tedavi (NHT) + RP gurubunda112 hastanın vs doğrudan RP gurubunda 259 hastanın var olduğu, NHT + RP  uygulananlardan 11 hastada (%10) patolojik komplet cevap (pCR) alındığı  ve 13 hastada (%12) da  MRD sağlandığı, NHT + RP gurubunda vs sadece RP gurubunda pozitif cerrahi marjin oranlarının sırayla %13 vs %56 olduğu (s), pT3-T4 hastalık oranlarının da aynı sırayla %55 vs %72 olduğu (s), patolojik lenf nodu tutulum oranlarının benzer olduğu (%11 vs %15, ns),

-NHT gurubundan 47 hastada (%41.9) vs sadece RP gurubundan 198 hastada (%80.1) BCR geliştiği (s), BCR için geçen sürenin NHT gurubunda anlamlı derecede daha uzun olduğu (s), 3 yıllık BCR’süz survival’ın guruplarda sırayla %59 vs %15 olduğu (s),

 -NHT + RP vs sadece RP guruplarında sırayla 15 (%13.3) vs 65 (%26.3) hastada metastaz geliştiği, guruplarda sırayla 5 vs 29 hastanın Pca sebebiyle öldüğü, metastazsız survival’ın (MFS) NHT + RP gurubunda anlamlı derecede (s) daha uzun olduğu, 3 yıllık MFS’ın guruplarda sırayla %96 vs %68 (s) olduğu, aynı sırayla 8 (%7) vs 63 (%24) hastanın adjuvant radyoterapi (RT) aldığı, salvage tedavi oranlarının da aynı sırayla %34 vs %46 olduğu  bildirilmiştir (22).  Yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde ADT + apalutamid  vs sadece ADT ile neoadjuvant hormonal terapinin karşılaştırıldığı  faz III PROTEUS çalışmasının devam ettiğibelirtilmektedir.

-Ravi et al nın yakın zamanda “lokalize yüksek risk gurubu prostat kanserlerinde neoadjuvant hormonal tedavi sonrası rezüdüel kanser volümünün radikal prostatektomi sonrası uzun süreli sonuçlara etkisi ve  prognostik önemini” araştırdıkları sistematik review çalışmalarında; değerlendirmede total 218 hastanın sonuçlarının var olduğu, ortalama yaşın 61 ve teşhiste ortalama PSA’nın 8 ng/ml olduğu, hastaların %98 nin 6 ay “intense neoadjuvant therapy” aldıkları,

-biyopsiye göre 154 hastanın (%71) GS  8 ve 41 hastanın da (%19) klinik evre cT3 olduğu, RP’de 24 hastada (%11) patolojik komplet cevap (pCR) alındığı ve 24 hastada da (%11) minimal rezüdüel kansere (MRD) rastlandığı, ortalama rezüdüel kanser volümünün 0.05 cm³ olduğu,

-ortalama takibin sağ olan ve metastaz olmayan hastalarda RP’den sonra 5 yıl olduğu, 23 hastanın adjuvant RT (aRT) aldığı, 60 hastanın salvage RT (sRT) aldığı, 32 hastanın adjuvant ADT aldığı, 45 hastada metastaz geliştiği ve 11 hastanın öldüğü (7 hastada ölüm sebebi Pca),

-5 yıllık MFS’ın %83 olduğu, 5 yıllık tüm sağ kalımın (OS) %98 olduğu, pCR/MRD sağlananlarda (48 hasta) 5 yıllık MFS’ın %98 versus pCR/MRD sağlanamayanlarda (170 hasta) %80 olduğu, “germline DDR defect”i olanlarda (BRCA2 mutasyonu gibi) ve olmayanlarda MFS’ın benzer olduğu (ns),

-rezüdüel kanser volümü (residual cancer burden, RCB) RCB- 0, RCB <0.003 cm³ , RCB 0.003-0.672 cm³ , RCB  0.672 cm³ olanlarda 5 yıllık MFS’ın sırayla %100, %90,  %82 ve %63 olduğu bildirilmiştir (28).  Bu sonuçlardan da görüldüğü gibi neoadjuvant hormonal tedavi sonrası MRD volümü ile 5 yıllık MFS’ın anlamlı derecede yakın ilişki gösterdiği, MRD volümü ne kadar düşükse MFS oranının o derece yüksek oranda sağlandığı görülmektedir.

-Devos et al nın “yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde radikal prostatektomi öncesi neoadjuvant olarak degarelix (LHRH antagonisti) + apalutamid vs degarelix +plasebo uygulanmasının randomize   faz II sonuçlarını” bildirdikleri ARNEO çalışmalarında; primer amacın “minimal rezüdüel hastalığın (minimal residual disease, MRD) iki gurup arasında farklılığını belirlemek olduğu (Not: residual cancer burden- RCB  kriteri bu çalışmada final patolojide kanser volümünün 0.25 cm³ yada daha az olması olarak belirtilmiştir), degarelix + apalutamide uygulananlarda degarelix +plasebo uygulananlara göre MRD sağlanmasının daha yüksek oranda olduğu (%38 vs%9.1, s), bazalda  prostat biyopsisinde PTEN kaybı olanlarda olmayanlara göre MRD sağlanmasının daha az olduğu (%11 vs %43, s) ve final patolojide RCB’nin  biyopside PTEN kaybı olanlarda vs olmayanlara göre  daha yüksek  olduğu (1.6 vs 0.40 cm³ , s),

-neoadjuvant tedavi sonrası PSMA PET/CT’de tümör volümünün degarelix +apalutamid uygulananlarda vs degarelix + plasebo uygulananlarda 1.2 vs 2.5 ml olduğu (s) ve SUVmax değerlerinin MRD sağlananlarda vs MRD sağlanamayanlarda sırayla 4.3 vs 5.7 (s) olduğu,

-neoadjuvant tedavi sonrası PSMA PET/CT ile tespit edilen tümör volümünün ve PSMA SUVmax değerlerinin final patolojide tespit edilen RCB değerleri ile korelasyon gösterdiği (her ikisi için de significant),

-degarelix + apalutamide uygulananlarda final patolojide organa sınırlı hastalık (pT2) oranının sadece degarelix uygulananlara göre 2 kat yüksek olduğu (%51 vs %27, s), PSM ve LNI oranlarının iki gurup arasında benzer olduğu, her iki ayakta da komplet patolojik cevap görülmediği,

-sonuç olarak lokalize yüksek risk gurubu  Pca’lilerde RP öncesi degarelix + apalutamide uygulanmasının sadece degarelix uygulanmasına göre patolojik cevabı (MRD ve RCB) anlamlı derecede iyileştirdiği, her iki ayakta da neoadjuvant tedavinin iyi tolere edildiği  bildirilmiştir (29). Diğer bir çalışmada ise neoadjuvant ARSIs uygulamasının bir gurup hastada patolojik komplet cevap (pCR) sağladığı bildirilmiştir (30).

-Degarelik LHRH antagonistidir, standart ADT uygulaması  “LHRH agonistleri”  ile yapılmaktadır. Çalışmalarda degarelix’in doku androjen seviyesini standart  LHRH agonistlerine göre daha yüksek oranda baskılayabildiği (supression) görülmemiştir (31).

-Lokalize yüksek risk gurubu  Pca’li hastalara RP öncesi neoadjuvant olarak abirateron yada enzalutamid (ARSIs tedavisi) uygulanan 3 çalışmanın toplu analizinde RP’yi takip eden 3.4 yılda  hastaların %30 da BCR geliştiği bildirilmiştir (20).  Bu çalışmanın  sonuçlarına göre ilginç olarak final patolojide  downstaging görülenlerde yada rezüdüel tümör volümünün 0.5 cm³ den az olanlarda RP sonrası 3 yıllık takipte BCR görülmediği belirtilmiştir (20). Aynı gurubun “117 yüksek risk gurubu Pca’lide neoadjuvant ARSIs (abirateron yada enzalutamid) uygulanmasının analizinde” rezüdüel tümör çapı 5 mm den küçük olanlarda ortalama 3.6 yıllık takipte BCR gelişmediği bildirilmiştir (22).

-Metastatik olmayan prostat kanserlilerde ADT sonrası bir kısım hastalara RP yerine radyoterapi (RT) uygulanmaktadır. ADT sonrası RT uygulanan bu hastalarda da ADT’ne ilave olarak yeni jenerasyon androjen reseptör inhibitörlerinin (ARPIs) kullanılmasının sadece ADT uygulanmasına göre daha yüksek oranda MFS  ve tüm sağ kalım (OS)  sağladığı belirtilmektedir. Çok merkezli randomize STAMPEDE çalışmasında total 1974 metastatik olmayan prostat kanserlinin 1:1 oranında “ADT vs ADT + abirateron (beraberinde  enzalutamid) “ tedavisine randomize edildiği ve gerektiğinde tedaviyi takiben RT uygulandığı, abirateron uygulanan gurupta metastassız survival’ın (MFS) anlamlı derecede (s) daha iyi olduğu, tüm sağ kalımın (OS)  anlamlı derecede (s) daha iyi olduğu bildirilmiştir (32).

-RP öncesi ADT + yeni jenerasyon androjen reseptör inhibitörleri (abirateron, enzalutamid, apalutamid ve benzerleri) ile yapılan neoadjuvant hormonal tedavilerin sadece ADT’ne göre bir kısım hastalarda anlamlı derecede daha yüksek oranda minimal rezüdüel kanser sağladığı, pT0 oranının kombine gurupta sadece ADT uygulananlara göre daha yüksek olduğu, yine kombine gurupta MFS’ın daha uzun olduğu görülmektedir. Ancak araştırmaların bazılarında hasta değerlendirmelerinde yeni jenerasyon görüntüleme gereci olan PSMA PET/CT sonuçları bulunmamaktadır.

Prostat kanseri için neoadjuvant olarak “kemo-hormonal tedavi”  sonuçları

-Chi et al nın  klinik olarak lokalize, hiç tedavi görmemiş ve yüksek risk gurubuna giren 72 hastaya RP öncesi 8 haftada bir 6.3 mg buserelin asetat(3 doz) + 4 hafta antiandrojen + 8 hafta docetaxel tedavisi uyguladıkları çalışmalarında; 2 hastada komplet cevap alındığı, patolojik evrenin %53 ünde T2, %44 ünde T3, 1 hastada pN1 olduğu ve %27 sinde cerrahi pozitif marjin olduğu, ortalama 42.7 aylık takipte 19 hastada(%30) relaps geliştiği, 3 hastanın 32-40 ay arasında Pca’inden öldüğü bildirilmiştir (33). Bu çalışmada yüksek risk özelliklerinden 63 hastada klinik evre T3, GS≥8 ve/veya PSA≥ 20 µg/l özelliklerinin bulunduğu belirtilmiştir.

-Pan et al nın retrospektiv çalışmalarında çok yüksek riskli lokal-ileri evre Pca’lerinde  neoadjuvant kemo-hormonal tedavi’yi (NCHT’yi)  takiben RP uygulanmasında doğrudan RP yapılanlara göre daha iyi derecede biyokimyasal progresyonsuz  survival (bPFS) sağlandığı bildirilmiştir (34).

-Qian et al nın prospektiv-randomize “lokal ileri evre prostat kanserlerinde radikal prostatektomi öncesi neoadjuvant kemo-hormonal tedavi versus neoadjuvant hormonal tedavi” çalışmalarında; araştırmanın 2016-2019 döneminde yapıldığı, yüksek riskli lokal-ileri evre 145  hastanın var olduğu ve hastaların 2:1 oranında NCHT versus NHT’ye randomize edildikleri, NCHT gurubunda 83 hastanın vs NHT gurubunda 42 hastanın var olduğu,

-3 yıllık biyokimyasal progresyonsuz survival’ın (bPFS) NCHT vs NHT ayaklarında %29 vs %9.5 (s) olduğu, ortalama takibin 53 ay olduğu, ortalama bPFS’ın  NCHT vs NHT ayaklarında sırayla 17 ay vs 14 ay  olduğu, tedavi gerektirmeyen survival’ın da NCHT ayağında daha yüksek (s) olduğu,

-iki gurup arasında patolojik evre açısından anlamlı fark olmadığı (ns),  NCHT ayağından %65 hastada vs NHT ayağında %48 hastada patolojik evre küçülmesi (downstaging) görüldüğü (ns), pozitif cerrahi marjin oranlarının iki gurupta benzer olduğu (ns), NCHT gurubunda %84 hastada vs NHT gurubunda %71 hastada RP + ePLND sonrası undetectable PSA seviyesi elde edildiği (ns) bildirilmiştir (35).

-Qian et al nın bu çalışmasında lokal ileri evre  Pca’lilerde NCHT ile NHT arasında patolojik cevap olarak anlamlı fark olmadığı (ns), ancak 53 aylık takiplerde NCHT gurupta bPFS’nin daha iyi olduğu (s) görülmüştür. Patolojik cevap ve evre küçülmesi (downstaging)  tedavi etkinliğinin   temel göstergeleridir. 

-Önceki yıllardaki retrospektif çalışmalarda yüksek risk gurubu hastalarda NCHT sonucunda pT0 ve minimal rezüdüel hastalık (MRD)  oranının %5-%10 olduğu bildirilmiştir (34,36).

-Eastham et al nın faz III çalışmalarında da “lokalize yüksek risk gurubu prostat kanserlilerde   tek başına RP versus neoadjuvant ADT + docetaxel ve sonrasında RP  uygulanmasında  kombine uygulama yapılanlarda tüm sağ kalımda anlamlı derecede daha yüksek iyileşme görülmesine rağmen BCR’süz survival’da anlamlı derecede iyileşme görülmediği bildirilmiştir (37).

-Lokal-ileri evre prostat kanserlerinde RP öncesi neoadjuvant hormonal tedavinin (NHT) hastalığın lokal kontrolünde iyileşme sağladığı fakat survival sonuçları üzerine etkisinin sınırlı olduğu birçok çalışmada bildirilmiştir (5,13, 38-40). Metastatik hormona duyarlı prostat kanserlerinde yüksek volümlü olanlarda docetaxel ile birlikte ADT uygulanmasının yani kemo-hormonal tedavinin tüm sağ kalım (OS) üzerine anlamlı derecede katkı sağladığı görülmüştür (41). Bundan başka metastatik olmayan lokal-ileri evre prostat kanserlerinde ADT +docetaxel ve takiben RT uygulanmasında “failure free survival’da (FFS)” anlamlı derecede iyileşme görüldüğü bildirilmiştir (42).  Bu bilgilere dayanarak lokalize yüksek risk gurubu-lokal ileri evrede olan prostat kanserlilerde RP  öncesi neoadjuvant olarak kemo-hormonal tedavinin  survival’a katkı açısından neoadjuvant olarak ADT’den  daha yararlı olabileceği düşünülmektedir.

Yüksek riskli lokalize prostat kanserlilerde radikal prostatektomi öncesi neoadjuvant olarak [ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617 uygulanması

-Son yıllarda yüksek risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde RP öncesinde  evreyi küçültebilmek, post-op progresyon riskini azaltabilmek amacıyla  “temel olarak mCRPC’lilerde uygulanan [ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617 tedavisi”  uygulamalarına rastlanmaktadır.

[ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617 tedavisi temel olarak mCRPC’lilerde uygulanan, PSMA hedefli radioligant terapidir. Radyoaktif olan ve beta partikülleri taşıyan  ¹⁷⁷ Lu’un PSMA taşıyan   hedeflere  ulaşması, PSMA eksprese eden bu hedefleri (kanser dokusunu) etkisizleştirmesi amaçlanır.

-Eapen et al nın “yüksek riskli lokalize prostat kanserlilerde radikal prostatektomi öncesi [ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617 uygulanması  ile ilgili faz I-II çalışmasında” amacın [ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617 nın dozimetre, emniyet ve etkinliğini araştırmak olduğu, bu uygulamayı “Lutectomy” olarak adlandırdıkları,

-tek merkezde gerçekleştirilen bu faz I/II çalışmaya biyopsiye göre yüksek risk özellikleri taşıyan (PSA > 20 ng/ml, ISUP Grade Gurup 3-5, klinik evre  cT2, iliak bifurkasyo altında LN tutulumu olan yada olmayan, ⁶⁸ Ga-PSMA-11 PET/CT’de yüksek SUVmax uptake’i görülen) 20 hastanın  alındığı, 10 hastaya 1 siklus, diğer 10 hastaya da 2 siklus  [ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617  uygulandığı ve 6 hafta sonra robot yardımıyla RP (RARC)  yapıldığı,

-ortalama bazal SUVmax değerinin 31 olduğu, tüm hasta gurubunda 1 siklus uygulamadan sonra mean  radyasyon dozunun 40.3 Gy olduğu, median radyasyon dozunun ise 35.5 Gy olduğu,

-[ ¹⁷⁷ Lu ] Lu-PSMA-617 tolerablitesinin genel olarak iyi olduğu, hastaların %40 da (8 hastada) grade I yan etkiler (bulantı, kusma, ağız kuruluğu, lenfositopeni, trombositopeni) görüldüğü ve herhangi bir girişim gerekmediği,

-ortalama PSA azalmasının %49 olduğu, hastaların %45 de (9 hastada) %50 yada daha yüksek PSA azalması görüldüğü, 20 hastadan 11 hastada parsiyel PSMA cevabı alındığı, 1 hastada progressiv SUVmax artışı görüldüğü ve kalan 8 hastada PSMA’nın stabil kaldığı,

-20 hastanın 18 ne RARP +PLND yapıldığı ve 2 hastaya sadece RARP yapıldığı,

-histopatolojik olarak 20 hastadan 16 hastada tedavi etkisi (fibrozis, tümör dansitesinde azalma, ektrasellüler müsin depozisyonu) görüldüğü,  hiçbir hastada koplet patolojik cevap alınmadığı, 4 hastada tedaviden sonra 2.8, 3.1, 5.4 ve 22.8 aylarda BCR görüldüğü, biyokimyasal nükssüz ortalama takibin 12.9 ay olduğu bildirilmiştir (43).

                                                                                                                   Prof.Dr. Mesut Çetinkaya

                                                                Eylül 2025-Ankara