-İlk teşhiste mesane adelesine  invaziv kanserler (MIBC) tüm teşhis edilen mesane kanserlerinin  ortalama %25 ni oluştururlar.  Adeleye invaziv metastatik olmayan mesane kanserlerinde  standart  tedavi neoadjuvant kemoterapi (NAC) sonrası radikal sistektomidir (RC). MIBC’lerde transuretral tümör rezeksiyonunun (TUR-TM) sadece teşhis ve evrelemede  yeri vardır, genel anlamda  terapötik bir yeri yoktur. TUR-TM ile tümörün mesane adelesinde invazyon derinliği tespit edilerek fizik muayene, görüntüleme bulguları ile birlikte klinik evrelemesi yapılır.  

-RC’de temel amaç “invaziv tümörlü mesanenin   total olarak  çıkartılması, beraberinde pelvik lenf nodlarının çıkartılması  ve  sonraki dönemde nüks ve progresyonun önlenebilmesi”dir.  RC’nin kısa dönemde mortalite dahil  istenmeyen bazı  sonuçları olması yanında uzun sürede fizyolojik, psikolojik, seksüel istenmeyen sonuçları  da olabilmektedir. Tabi ki RC kararı verilirken amaçlanan  en önemli kriter onkolojik yararıdır. MIBC’nin evresi uygun olduğu halde hastanın RC’yi kabul etmemesi ve/veya  ciddi komorbid faktörlerin var olması  sebebiyle RC’nin uygun olmaması alternatif tedavi girişimlerinin araştırılmasını gerektirmektedir. MIBC’ler için mesane koruyucu alternatifler aranmasında temel gerekçeler  şu şekilde sıralanabilir: 1-Bir kısım hastaların RC’yi kabul etmemesi ve bir kısım hastalara da RC gerektiği halde ciddi komorbid faktörler sebebiyle RC’nin uygulanamaması en başta gelen sebeplerdir.2-Yakın zamanda ve daha önce gerçekleştirilen  üçlü tedavi (trimodal therapy,TMT) sonuçlarının  umut verici olması alternatif arayışlarını güçlendirmiştir. 3-Neoadjuvant kemoterapiden sonra (NAC)  RC yapılanların bazılarında final patolojide pT0 sonuç gelmesi “acaba final patolojide pT0 bulunan bu hastalara  RC yapılmasa olur mu  yada bir kısım hastalara transuretral olarak tümörün komplet rezeksiyonu ile birlikte NAC uygulamak yeterli olur mu  “sorusunu akla getirmektedir, dolayısı ile MIBC’lerde mesane koruyucu alternatif arayışlarına zemin oluşturmaktadır.NAC’den sonra re-TUR-TM’de bazı vakalarda klinik olarak pT0 sonuç alınması MIBC’li böyle bir hastanın TUR-TM ile takibi yeterli olabilir mi sorusunu akla getirmektedir.  4-Guideline’larda MIBC’ler için standart tedavi NAC’den sonra RC olmasına rağmen  RC yapılan vakaların survival sonuçları uzun süredir çok değişmemiştir, yüksek oranda progresyonsuz yada yüksek oranda nükssüz survival sağlanamamıştır;  5 yıllık tüm sağ kalım RC yapılanlarda ortalama %60 civarındadır. RC’den yüksek oranda kür sağlanamamış olması, RC’den sonra azımsanmayacak oranda nüks ve progresyon gelişebilmesi  de mesane koruyucu alternatif arayışlarında önemli bir zemin oluşturmuştur.

-RC öncesi NAC uygulanması  onkolojik sonuçlarda oldukça önemli  iyileşmeler sağlamıştır.

Mitra et al “the University of  Southern California” tecrübelerine  göre yakın zamanda MIBC’ler için radikal sistektomi  ve tedavi trendlerini araştırmışlardır(1). Mitra et al nın bu çalışmalarından çıkan önemli sonuçlarında “RC yapılacak hastalarda NAC uygulamalarının artan bir trend gösterdiği, NAC uygulamalarının RC’de pT0 sonuç ve/veya evre küçülmesini (down staging) NAC uygulanmayanlara göre önemli oranda arttırdığı, robot yardımıyla radikal sistektomi (RARC)  uygulamalarının artan bir trend gösterdiği, teşhis edilen MIBC’lerde eskiye göre klinik evre ve varyant histolojinin değişmediği, ortalama takibin 10.1 yıl olduğu, 1038 hastada (%31) nüks geliştiği ve 1900 hastanın (%56.8) öldüğü, per-op ölüm oranının %1.7 olduğu  (ameliyattan sonra  hastanedeyken  yada taburcu edildikten sonra 30 gün içinde), 5 yıllık ortalama nükssüz survival’ın (RFS) %65 ve ortalama tüm sağ kalımın (OS) da %55 olduğu, 5 yıllık RFS’ın 1990-1999 döneminde ve 2010-2018 döneminde sırayla %64 ve %66 (ns) olduğu (yani yılar geçmesine rağmen RFS yönünden değişim olmadığı), belirtilen dönemlerde OS’ın ise sırayla %51 ve %%62 (s) olduğu, pT0N0M0 hastalar ile organa sınırlı hastalığı olanlar arasında RFS ve OS yönünden anlamlı derecede farklılık olmadığı (ns), RC’de ekstravezikal/ekstranodal hastalığı olanlardan NAC almış olanlarda  doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS ve OS’ın daha kötü (s) olduğu (bu sonuç yüksek evreli hastalarda NAC sebebiyle radikal sistektominin gecikmesine bağlı olabileceği yorumuna açıktır), klinik evre  cT2 olan hastalar arasında NAC sonrası evre yükselmesi (upstaging) görülenlerde doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS ve OS’ın daha kötü (s) olduğu (bu sonuç NAC’den yarar görebilecek hastaların seçilmesini gerektirmektedir), mamafih klinik evre  cT2 olup NAC’den sonra evre küçülenlerde (downstaging) doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS’ın biraz daha kötü olduğu (ns) fakat OS yönünden fark olmadığı (ns), organa sınırlı hastalığı olanlarda 5 yıllık RFS ve OS oranlarının sırayla %80 ve %71 olduğu, nodal metastazı olanlarda ise bunların sırayla %30 ve %25 olduğu” belirtilmiştir. Bu sonuçlar NAC ve RC’nin  survival açısından optimal yararlı olduğu ve olamadığı hastaları belirlemek açısından önem arzetmektedir.

-İlk teşhis edildiğinde organa sınırlı MIBC’li  ve  metastatik olmayan hastalardan kürativ tedaviyi yani radikal sistektomiyi kabul etmeyenlerde MIBC’in tabii seyri araştırıldığında bu hastaların büyük çoğunluğunun kısa sürede mesane kanseri sebebiyle öldükleri görülmektedir. Bu durum mesane kanserinin öldürücü karekterinin yüksek olduğunu göstermektedir. Bu başlıkla ilgili İsveç çalışmasında “1997-2014 döneminde küratif tedavi almamış klinik olarak T2-T4 evresinde 5592 hastanın değerlendirildiği, %68 nin erkek %32 sinin de kadın olduğu, ortalama yaşın 80 olduğu, kadınların erkeklere göre daha yüksek T evresinde  ve daha düşük komorbiditeli (CCI’li) oldukları, tümörlerin büyük çoğunlukla ürotelyal olduğu ve %7 nin skuamöz hücreli kanser olduğu,

-hasta başına hospitalizasyon gerekliliğinin yılda 2.1 olduğu (bir anlamda takiplerde hastaneye sık yatış gerektiği)  ve ortalama 18.8 gün yattıkları, hospitalizasyonda primer problemin mesane kanseriyle ilgili sorunlar olduğu, hastaneye yatışta en sık uygulanan prosedürün sırayla TUR-TM, kan transfüzyonu, nefrostomi, %6 sında palyatif sistektomi ve %7 sinde de üriner diversiyon olduğu, tüm popülasyonda ölüm sebebinin %63 vakada mesane kanseri olduğu, ortalama tüm sağ kalımın erkeklerde 12 ay vs kadınlarda 9 ay olduğu, çok değişkenli analizlerde herhangi bir sebeple ölüm için risk faktörlerinin komorbidite, yaş, N1 evre durumu, hastalığı teşhis yılının eskiliği(uzun olması) olduğu,

-ortalama tüm sağ kalımın klinik evre T2 hastalarda T3 lere göre daha uzun olduğu(15 ay vs 9 ay), 1997-2002 döneminde bu hasta gurubunda mesane kanseri sebebiyle ölüm %68 olup 2009-2014 döneminde %75 olduğu bildirilmiştir(2). Bu sonuçlardan  invaziv mesane kanserlilerde  radikal girişimin zamanında yapılmaz ise  hastaların büyük çoğunluğunda ölüme kadar giden bir süreç geliştiği  görülmektedir. Hastaların büyük çoğunluğunda ölüm sebebi  mesane kanseri olmuştur, bir kısım hastada da komorbiditelere bağlı ölüm olmuştur. RC önerisini kabul etmeyen hastalara  konunun ciddiyetinin   iyi anlatılamamış olabileceği  de  üzerinde düşünülmesi gereken bir konudur.

-Diğer çalışmalarda da bu sonuçlar doğrulanmaktadır; MIBC’lerden tedavi  edilenlerde 5 yıllık tüm sağ kalımın (OS) %48-%70 olduğu ve tedavi edilmeyenlerde %5 olduğu, tedavi edilmeyenlerin kısa sürede kaybedildiği ve bunlarda kanser sebebiyle mortalitenin (CSM) yüksek olduğu  belirtilmiştir(3,4).

-MIBC’ler için RC en başta önerilen tedavi olmasına karşılık   per-op ve post-op komplikasyonları yüksek bir girişimdir, 90 günlük mortalite oranının %9 olduğu belirtilmektedir(5,6). Dünya çapında genel olarak MIBC’lilerin %25-%57 nin hiçbir tedavi almadığı belirtilmektedir(2,4,7,8).

RC sonrası nüksler,  mortalite ve survival

-Mesane kanserlerinde  radikal sistektomi gibi agressiv yaklaşımlara rağmen nüks oranı  yüksektir, MIBC’lerde  tedavi başarısı  diğer ürolojik kanserlere göre daha düşüktür.

RC sonrası nüksler, metastazlar ve MIBC’e  bağlı ölümlerde birçok faktör etkilidir; en başta gelen faktör klinik değerlendirmede pre-op tespit edilemeyen mikrometastazların var olmasıdır.  Diğer faktörler “klinik  evrenin yüksek olması, tümörün agressivitesinin yüksek olması, cerrahi komplikasyonlar, cerrahi tecrübe (volüm) yetersizliği, varyant histolojinin var olması, hastaya bağlı komorbiditeler ve yaşın yüksek olması” olarak sayılabilir.

-MIBC’lerde radikal sistektomiye alternatif yöntemlerin aranmasında en temel gerekçelerden biri de  “uzun yıllardır survival açısından radikal sitektomiden tatmin edici  yüksek derecede yarar sağlanamamış olması ve RC’den sonra azımsanmayacak nüks, mortalite olması”dır. Genel olarak post-op 5 yıl içinde görülen nüksler “erken nüks” olarak, 5 yıldan sonra görülenler de “geç nüks” olarak kabul edilmektedir. The International Robotic Cystectomy Consortium (IRCC) erken onkolojik başarısızlığı  3 ay içinde hastalığın nüksetmesi olarak belirtmiştir. ESUT(European Association of Orology Section of Uro-Technology) verilerine göre pT2N0R0 yada daha düşük evreli hasta gurubunda erken nüks oranı %9 olarak bildirilmiş olup erken nüks 24 ay içinde gelişen nüks olarak tanımlanmıştır(9). RC sonrası nüks kötü  prognozun göstergesi olup nüks sonrası survival  3-10 ay olarak  belirtilmektedir(10-12). RC olmuş hastaların %3.9-%12.2 de geç nüks (3 yıldan sonra) geliştiği belirtilmektedir(13). Stein et al da RC’lilerde beş yıllık nükssüz survival oranlarının evrelere göre pT1 de %76, pT2 de %74, pT3 de %52 ve pT4 de %36 olarak bildirmişlerdir(14). RC’den sonra mesane kanseri sebebiyle kaybedilen (ölen) hastaların büyük çoğunluğu erken nüks görülen hastalardır, geç nükslerde erken nükslere göre mesane kanseri sebebiyle ölüm riskinin daha düşük olduğu bildirilmiştir(13).

-RC yapılanlarda nükslerden  sonra mortalite oranları incelendiğinde RC yapılan 2091 hastanın sonuçlarında tüm nükslerin %90 ının 5 yıl içinde geliştiği, ortalama post-op takibin 17.5 yıl olduğu, 5 yıllık kansere özgü survival’ın erken vs geç nüks görülenlerde %17 vs %37 olduğu(s) bildirilmiştir(15). Aziz et al  RC yapılan 597 hastanın sonuçlarında 30, 60 ve 90 günlük mortalite oranlarının sırayla %2.7, %6.7 ve %9.0 olduğunu  bildirmişlerdir(5).

Giacalone et al  literatürde RC sonrası  ortalama 5 yıllık tüm sağ kalımın %56-%66 olduğunu belirtmişlerdir (16). Genel olarak açık, robotik yada laparoskopik radikal sistektomilerin onkolojik sonuçlarının benzer olduğu görülmektedir (17-23).

MIBC’lerden radikal sistektomi yapılmayanlarda transuretral tümör rezeksiyonunun  (TUR-TM) tedavide yeri

–Bu başlık “radikal sistektomi  yapılmayan metastatik olmayan adeleye invaziv mesane kanserleri   TUR-TM ile tedavi edilebilir” anlamında provokativ olarak anlaşılmamalıdır. Amaç  araştırma sonuçları göz önüne alınarak  radikal sistektomi yapılmayan yada yapılamayan metastatik olmayan MIBC’lilerden seçilmiş vakalarda neoadjuvant kemoterapi ile birlikte TUR-TM ile yada sadece TUR-TM ile patolojik olarak invaziv tümörün eradike edilip edilemeyeceğine ışık tutmaktır.    MIBC’li hastaların bir kısmının RC’yi kabul etmemesi, komorbiditeler sebebiyle RC’ye uygun olmamaları, RC yapılanlarda uzun sürede survival’ın beklenilen oranda yüksek  olmaması, üçlü tedavi (TMT) uygulamalarında orta-uzun vadede bu tedavinin küçümsenmeyecek oranda survival’ı iyileştirmesi sonuçları, NAC sonrası yapılan RC’lerin bir kısmında final patolojide pT0 sonuç gelmesiyle bu hastalara RC yapılmasa da olabilir mi düşüncesi gibi sebeplerle “RC gereken fakat yapılamayan hastalarda TUR-TM’nun terapötik öneminin”  araştırılması çalışmalarını desteklemiştir. RC yapılmayan MIBC’lilerde TUR-TM uygulamaları  şu şekilde sıralanabilir:

I-Üçlü tedavide (trimodal therapy, TMT) maksimal TUR-TM

II-Neoadjuvant kemoterapi sonrası klinik olarak pT0 bulunanlarda tekrar TUR-TM (re-TUR-TM) ve takip,

III-NAC yapılmadan re-TUR-TM’de pT0 bulunanların sadece TUR-TM ile takibi,

IV-RC yapılması planlanan hastalarda RC öncesinde tümör kitlesini küçültmek için (debulking surgery) maksimal TUR-TM.

Bu sayılan alternatif tedavilerle ilgili randomize klinik çalışmalar eksiktir, RC versus  alternatif yaklaşımların  karşılaştırmaları  daha çok retrospektif çalışmalarla yapılabilmektedir. Doğru ve güvenilir sonuçlara ulaşabilmenin başta gelen şartlarından biri de spesmenlerin konunun tecrübeli patologlar tarafından  değerlendirilmesidir. Genito-üriner patolog tarafından değerlendirilmemiş vakaların sonuçları hatalı yorumlara  yola açabilmektedir. “International Bladder Cancer Group (IBCG)” tüm MIBC’lerde spesmenlerin genito-üriner patolog tarafından değerlendirilmesini önermiştir. Traboulsiet al T1-T2 tümörlülerde TUR-TM  spesmeninin  genito-üriner patolog tarafından değerlendirilmesi sonucunda  hastaların %35 de tedavi stratejisinin değiştiğini bildirmişlerdir(24).

I-Üçlü tedavi (TMT)  ve IBCG’nin üçlü tedavi ile ilgili önerileri, üçlü tedavi  sonuçları (24)

-MIBC’lerde TMT uygulanmasında temel şart “onkolojik sonuçları riske atmamaktır”. IBCG konsensus sonuçlarına göre mesane koruyucu tedavilerden TMT  için ideal hastalar “tek odaklı,  klinik evre cT2, hidronefrozu olmayan yada konkomitant olarak multifokal cis olmayan, bazalda mesane fonksiyonları iyi olan hastalar”dır. Klinik evre cT3-4a, hidronefroz, cis olması  TMT için mutlak kontrendikasyondur.  TMT’de önce maksimal olarak  görünür tümör kalmayacak tarzda TUR-TM yapılır, sonra cisplatin bazlı kemoterapi  ve radyoterapi yapılır. Kemoterapinin  TUR-TM’den kalan çıplak gözle görülemeyen  tümörleri radyasyona hassas hale getirici etkisi  vardır.

-Çok merkezli retrospektif çalışmada klinik evre olarak T2-T4N0M0 hastalarda “TMT (282 hasta) versus RC (722 hasta)”  karşılaştırılmıştır;  tüm hastalar soliter tümörlü ve tümör çapı 7 cm den küçük olan , hidronefrozu olmayan, diffüz yada multifokal cis olmayan (tümörle birlikte multifokal olmayan cis’lu  olanlar çalışmaya dahil edilmişlerdir)  hastalardan oluşmaktadır(25). RC yada TMT kararını hastalar vermişlerdir. 5 yıllık metastazsız survival (MFS) TMT vs RC’lilerde sırayla %74 vs %74 (ns), kansere özgü survival (CSS) %85 vs %83 (ns), hastalıksız sağ kalım (DFS) %76 vs %76 (ns), tüm sağ kalım (OS) %77 vs %72 (s) bulunmuştur. Zamanla TMT gurubundakilerden  %13 hastaya salvage RC yapıldığı ve bunlarda 5 yıllık CSS’ın %83 olduğu ve salvage RC yapılmayanlarla benzer olduğu bildirilmiştir. Diğer serilerde de benzer sonuçlar bildirilmiştir (26).

-Adeleye invaziv mesane kanserlerinde üçlü tedavi(TMT)  ile RC nin randomize karşılaştırmalı çalışmasına rastlanmamıştır. Klinik evre T2-T4aN0M0 adeleye invaziv mesane kanserli(MIBC) 475 hastada 1986-2013 döneminde uygulanan TMT sonuçlarını araştıran retrospektif çalışmada; komplet cevap (complete response, CR) alabilme kriterinin “sistoskopide görünür tümör olmaması ve re-biyopside tümöre rastlanmaması”  olarak kabul edildiği, ortalama takibin 4.5 yıl olduğu ve yaşayan hastalarda ortalama takibin 7.21 yıl olduğu, hastaların %75 inde komplet cevap(CR) alındığı, TUR-TM’de görünür tümör olmayanlarda ve görünür tümöre rastlananlarda CR oranlarının %84 vs %58(p<0.001) olduğu, klinik evre cT2 olanlarda cT3-T4a olanlara göre CR oranının daha yüksek olduğu(%83 vs %63, p<0.001), 

-5 yıllık takip döneminde  invaziv olmayan tümör(Ta, Tis, T1), adelye invaziv tümör, regional LN invazyonu ve uzak metastaz oranlarının sırayla %26, %16, %12 ve %32 olduğu, salvage sistektomi riskinin 5 ve 10 yılda %29 ve %31 olduğu, salvage RC gerekenlerin çoğunun klinik evre cT3-T4a hastalar ve inkomplet TUR-TM  yapılabilen   hastalar olduğu,

-salvage RC olan hastalarda 5, 10 ve 15 yıllık hastalığa spesifik survival’ın sırayla %58, %44 ve %44 olduğu, tüm hasta gurubu için tüm sağ kalımın 5, 10 ve 15 yılda  sırayla %57, %39 ve %25 olduğu, ilk yıllara göre son dönemlerde alınan komplet cevap  oranlarının daha yüksek olduğu,

-çok değişkenli analizlerde tüm sağ kalım için prediktörlerin “hastalığın teşhisindeki yaş, cT2 evre, kemo-radyoterapiye CR alınması, hidronefroz olup olmaması, tümörle birlikte cis var olup olmaması” olduğu, salvage RC ye hemen yada gecikmiş olarak ihtiyaç duyulmasının hastalığa özgü survival ve tüm sağ kalım için prediktör olmadığı bildirilmiştir(16). Bu sonuçlardan  “TMT’den evre olarak en çok yarar görenlerin cT2 tümörler” olduğu görülmektedir.

-NCDB verilerine dayanarak TMT nin RC ile  karşılaştırmalı etkinliğini araştıran çalışmada ise; 2004-2011 döneminde klinik olarak lokalize adeleye invaziv mesane kanserli(cT2-4N0M0) 11856 hastaya(%90.2) RC ve 1257 hastaya(%9.8) TMT uygulandığı, sağ olan hastalarda ortalama takibin 44 ay olduğu, ortalama tüm sağ kalımın TMT gurubunda 40 ay vs RC gurubunda 43 ay(ns) olduğu, sonuç olarak TMT nin RC’ye göre tüm sağ kalımı istatistiksel olarak anlamlı olmasa da rakamsal olarak kötü etkilediği, mamafih RC kararının özellikle yaşlı hastalarda iyi değerlendirilmesi gerektiği bildirilmiştir(27).

-TMT görmüş adeleye invaziv mesane kanserli olup komplet cevap alınanların takiplerinde  %13-40 da intravezikal adeleye invaziv olmayan (NMIBC) yada adeleye invaziv (MIBC) nüks geliştiği bildirilmiştir(28). 1986-2013 döneminde adeleye invaziv mesane kanserli(cT2-4aN0M0), TMT uygulanmış, komplet cevap alınmış 342 hastanın verileri baz alınarak   yapılan retrospektif çalışmada da; komplet cevap(CR) alınan 342 hastanın 85 inde(%25) ortalama 9 yılda adeleye invaziv olmayan nüks(NMIBC) geliştiği, NMIBC gelişmesi için geçen ortalama sürenin 1.8 yıl olduğu ve  bu nükslerin %82 sinin CR’dan sonra 5 yıl içinde geliştiği, NMIBC gelişenlerde en sık rastlanan evrelerin %41 inde cis, %35 inde Ta ve %20 sinde T1 olduğu, NMIBC tedavisinden sonra 18 hastada uzak metastaz geliştiği ve 18 hastanın mesane kanserinden öldüğü, CR’dan sonra intravezikal nüks gelişenlerde ve gelişmeyenlerde 10 yıllık hastalığa özgü survival’ın sırayla %72.1 vs %78.4(p=0.002) ve 10 yıllık tüm sağ kalımın sırayla %43.6 vs %54.1(p=0.66)olduğu, TMT’den sonra BCG nin toksisitesinin yüksek olduğu(%49) bildirilmiştir(29).

– Trimodal tedavi gören ve histolojik varyant’ı olan adeleye invaziv ürotelyal mesane kanserlerinin klinik sonuçları ile ilgili retrospektif araştırmada; 1993-2013 döneminde adeleye invaziv tümörlü(klinik evre T2-T4a) 303 hastanın trimodal tedavi(TMT) gördüğü, ortalama yaşın 68 olduğu, TMT gören 303 hastadan  66 sının(%22) histolojik varyantlı olduğu, histolojik varyantlı olanlar ve olmayanlar  arasında bazal özellikler yönünden anlamlı fark olmadığı, pür ürotelyal kanserlilerde(PUC) ve histolojik varyantlı ürotelyal kanserlilerde(VUC) TMT nin indüksiyonundan sonra komplet cevap oranlarının sırayla %83 vs %82(ns) olduğu, 5 ve 10 yıllık hastalığa özgü survival’ın PUC’lilerde %75 ve %67 vs VUC’lilerde ise %64 ve %64 olduğu(ns), 5 ve 10 yıllık tüm sağ kalımın PUC’lilerde %61 ve %42 vs VUC’lilerde ise %52 ve %42 olduğu(ns),

-çok değişkenli analizlerde  hastalığa spesifik survival ve tüm sağ kalımla histolojik varyant olup olmaması açısından  anlamlı ilişki bulunmadığı, her iki gurupta salvage sistektomi oranının benzer olduğu(ns) bildirilmiştir(30).

-Geniş sistektomi serilerinde PUC’lular ile UC+ skuamöz ve/veya glandüler diferansiasyon’lu histolojik varyantlılarda mesane kanseri sebebiyle ölüm açısından fark olmadığı bildirilmiştir(31,32). Sarkomatoid diferansiasyon gibi bazı histolojik varyantlar radyorezistandır, bunlarda genel olarak mümkün olduğu kadar sistektomi  şartlarını zorlamak  yararlı  görünmektedir.

II-MIBC’lerde neoadjuvant kemoterapi (NAC) + TUR-TM + izlem

– Bu uygulamada MIBC’li hastalara NAC + TUR-TM yapılmakta ve bunlardan komplet cevap alınanlar izleme alınmaktadır(33-35). Bu uygulamaya  karşı  “primer tümörün doğru evrelenememiş olması riski, NAC ile komplet cevabın klinik bulgularla doğru olarak belirlenememiş olma tereddütleri ve bunların sonucunda mesane nüksü sebebiyle survival’ın olumsuz etkilenebileceği” endişeleri ileri sürülmektedir. NAC’den sonra bazı MIBC’li vakalarda radikal sistektomi sonucunda pT0 durum görülebildiği gibi bazılarında pT0 görülememektedir. Diğer bir ifadeyle bir kısım vakalarda NAC + TUR-TM’den sonucunda pT0 sonuç gelmesi RC’de  pT0 sonuç gelmesiyle uyumlu olmayabilmektedir, yani NAC + TUR-TM’den sonucunda pT0 olanların bir kısmında RC’nin final patolojisinde pT0 değil pT3/pT4 sonuç olabilmektedir.

-Donat et al nın mesane koruyucu strateji olarak MIBC’lerde “NAC + TUR-TM + izlem “  uygulamasının 15 yıllık takip sonuçlarını” bildirdikleri çalışmalarında (13); araştırmanın 1994-2015 dönemine ait 101 hastanın sonuçlarını kapsadığı, 2015 de çalışmanın durdurulduğu ve takibe (izleme) devam edildiği, yaşayan hastalarda minumum takibin 10 yıl olduğu,

–bu protokol  için ideal kriterlerin “ tümörün 5cm den küçük  olması ve TUR-TM den sonra yeniden evrelemede görünür tümör kalmamış olması, tümörün soliter olması ve cis olmaması, klinik evrelemede cT2N0M0 olması, anestezi altında bimanuel muayenede kitle yada sertlik (pelvik fiksasyon) hissedilmemiş olması, tümöral baskı yada invazyon nedeniyle hidronefroz olmaması, göğüs, karın ve pelvik CT yada MRI’da lokal, bölgesel yada metastatik yayılım bulgusu olmaması”  olarak belirtilmiştir. Tümörle ilişkisi olmadığı düşünülen, reflü yada üreteral mea’nın rezeksiyonuna bağlı olabileceği düşünülen hafif hidronefrozu  olanların bu sebeplerle stent yada perkutan nefrostomi gerekmemiş  vakaların değerlendirme  dışı bırakılmadığı belirtilmektedir. Dört siklus cisplatin bazlı kemoterapi ile klinik olarak komplet cevap (cCR) alınanlar izleme alınmışlardır. Klinik olarak komplet cevap (cCR)  tanımı “NAC’den sonra radikal TUR-TM’de tümör yatağının  sadece skar olarak görülmesi, idrar sitolojisinin normal olması, görüntüleme bulgularının normal olması” olarak belirtilmiştir.  İzleme alınan hastalara 5 yıl boyunca 6 ayda bir sistoskopi ve görüntüleme gerçekleştirilmiştir, sonrasında da yıllık takip yapılmıştır. Primer amacın mesanenin korunabildiği survival’ı belirlemek (bladder-intact survival), lokal nüks sıklığını ve lokal nükssüz survival’ı,  kansere özgü survival’ı (CSS) araştırmak olduğu belirtilmiştir.

-Çalışma ve takiplerde 38 hastada nüks geliştiği ve bunlardan 29 hastadaki nüksün MIBC olmadığı (diğer bir ifadeyle NMIBC’ler olduğu) diğer 9 hastada MIBC olduğu, nüks gelişmeyen hastalarda ortalama takibin NAC’den sonra 10 yıl olduğu, 1-5-15 yıllarda nüks ihtimalinin sırayla %9.9, %28 ve %44 olduğu, 10 yıldan sonra 3 hastada nüks görüldüğü (yani 10 yıla kadar nüks görülmemişse 10 yıldan sonra nüksün çok az olduğu),

-11 hastanın (%11) mesane kanseri sebebiyle öldüğü ve 45 hastanın (%44) da diğer sebeplerle öldüğü, diğer sebeplerle ölen 45 hastadan 42 hastada mesanenin “intact” olduğu, sağ olan 45 hastada son takip süresinin  14 yıl olduğu, 5 ve 15 yılda mesane kanseri sebebiyle ölüm riskinin sırayla %5.9 ve %11 olduğu, mesane kanseri sebebiyle ölen son hastanın NAC’den sonra 7. yılda öldüğü, nüks gelişen hastalarda mesane kanseri sebebiyle ölüm riskinin yüksek olduğu (p=0.054), 15 yılda RC riskinin %11 olduğu, nüks görülen hastalarda 5 ve 15 yılda mesane kanseri sebebiyle ölüm (CSM) oranlarının sırayla %15 ve %26 olduğu,

-invaziv nüksü olmayan fakat  NMIBC nüksü olan  29 hastadan 4 hastanın takiplerde  mesane kanseri sebebiyle öldüğü, kalan 25 hastaya  BCG tedavisi yapıldığı ve 5 hastaya da  RC yapıldığı,

-takiplerde  9 hastada MIBC nüksü görüldüğü  ve bunlardan 6 hastanın mesane kanseri sebebiyle öldüğü (bunlardan 2 hasta RC’yi refüze etmişler) ve 1 hastanın RC’den sonra diğer sebeplerle öldüğü, 1 hastanın kansersiz olarak halen sağ olduğu,1 hastanın da mesane nüksü olmaksızın metastatik mesane kanseri sebebiyle öldüğü,

-15 yıllık sağ olma ve  mesane “intakt” (kansersiz) olma ihtimalinin %41 olduğu, mesane “intact” olan 41 hastada ortalama takibin 14 yıl olduğu, 15 yılda RC yada mesane kanseri sebebiyle ölüm ihtimalinin %18 olduğu bildirilmiştir(36).

– İnvaziv mesane kanserlilerde RC’ye alternatif  mesane koruyucu uygulama olarak seçilmiş hastalarda (klinik evrelemede cT2N0M0)  NAC uygulananlardan  klinik olarak CR alınanlara  izlem uygulanmasının TMT’den en önemli farkı bunlarda TMT’deki gibi radyoterapi uygulanmamasıdır.  Donat et al nın çalışmalarında komplet TUR-TM den sonra  NAC + izlem uygulanmasında dikkati çeken bir diğer özellik de seçilen hastalarda evrenin çok yüksek olmamasıdır, cT2N0M0 hastalar seçilmiştir, cT3-4 hastalar çalışmaya alınmamışlardır. Donat et al nın bu çalışmasında hem mesane kanserine özgü survival’ın hem de sitektomisiz survival’ın (cystectomy free survival) 10 yılda %90 olduğu belirtilmektedir(36). Nükslerin çoğu NMIBC özelliğinde görülmüştür ve çoğu TUR-TM + intravezikal tedavi ile tedavi edilebilmişlerdir. Mesane kanseri sebebiyle ölüm riskinin 5 yılda %5.9 ve 15 yılda %11 olduğu görülmektedir. Nüks görülen vakalarda (38 vaka) ise mesane kanseri sebebiyle ölüm riskinin 5 yılda ve 15 yılda sırayla %13 ve %26 olduğu görülmüştür.

-Donat et al nın çalışmasının sonuçlarında  klinik evrelemede cT2N0M0 hastaların “neoadjuvant kemoterapi (NAC) + TUR-TM + izlem “ protokolünden azımsanmayacak oranda olumlu sonuçlar görülmektedir.

III-Radikal TUR-TM + izlem

-Bu protokolde  “MIBC için sadece radikal TUR-TM ve devamında izlem” uygulanmaktadır, TMT uygulamasındaki kemo-radyoterapi yada II nolu  protokoldeki NAC uygulanmamaktadır.  Radikal TUR-TM  “görünür tüm tümörün perivezikal yağ dokusuna kadar rezeke edilmesi”dir. Bu rezeksiyon esnasında mesane perforasyonu olmamasına azami dikkat edilmelidir. IBCG ve konuyla ilgili araştırmacılar MIBC’ler için radikal TUR-TM ile ilgili önerilerinde bu alternatifin tek başına standart bir uygulama olmadığı, radikal sistektomiyi  yada üçlü tedaviyi (TMT’yi)  reddeden hastalarda düşünülebileceğini, ideal adayın  “tek, küçük, klinik olarak T2 evresinde, cis olmayan, histolojik subtip olmayan ve hidronefrozu olmayan” MIBC’liler olduğunu, maksimal (radikal) TUR-TM için mümkünse  re-TUR-TM yapılması gerektiğini, perivezikal yağ dokusuna kadar rezeksiyon gerektiğini, perforasyon riskine  azami dikkat gerektiğini, tecrübeli cerrahlarca yapılması gerektiğini” belirtmektedir(24,37-41).

-MIBC’li 151 hastayı kapsayan retrospektiv seride 52 hastaya standart RC yapıldığı ve 99 hastaya da radikal TUR-TM + izlem  yapıldığı, 10 yıllık hastalıksız sağ kalımın (DFS) radikal TUR-TM gurubunda %76 vs RC gurubunda %71 (ns) olduğu, radikal TUR-TM yapılan hastaların %57 nin “mesane intact olarak  yaşadığı bildirilmiştir(26).

-Adeleye invaziv mesane kanseri için tek başına TUR-TM  ile bir yada birkaç senasta tüm tümörün temizlenebildiğini belirten  raporlar vardır.  Bu konuda Solsona et al 133 hastada 15 yıllık sonuçlarını bildirmiştir(38).  Tabi ki bu uygulamanın seçilmiş hastalarda yapıldığı bilinmelidir.  Solsona  et al nın sonuçlarına göre 5, 10 ve 15 yıllık kansere özgü sağ kalımın %81.9, %79.5 ve %76.7 olduğu, progresyonsuz olarak mesanenin  korunabilmesinin de  5, 10, 15 yılda %75.5, %64.9 ve %57.8 olduğu belirtilmiştir(38). Radikal TUR-TM + izlem protokolü  için “reTUR-TM’de tümör yatağında rezüdüel tümör kalmamış olması (cT0) gerektiği ve hidronefroz olmaması gerektiği, tümörün genellikle tek odaklı olması gerektiği ve cis olmaması gerektiği” belirtilmektedir.

IV-MIBC’lerde radikal sistektomi öncesi tekrar TUR-TM yapılarak tümör kitlesinin küçültülmesinin  (debulking surgery) radikal sistektomi sonrası prognoza ve tedavi sonuçlarına etkisi

-Radikal sistektomiye karar verilen hastalarda “görünür tümör dokusu kalmayıncaya kadar tümörlü dokunun rezeke edilmesinin, diğer bir tabirle tümör kitlesinin azaltılmasının (debulking surgery)” radikal sistektomi sonuçlarına ve prognoza etkisinin araştırılması amaçlanmaktadır. Adeleye invaziv olmayan mesane kanserlerinde (NMIBC’lerde) “reTUR-TM”nin terapötik etkisi olduğu bilinmektedir(42,43), ancak RC öncesi MIBC’lerde “reTUR-TM”nin yani “debulking” cerrahinin sonuçlara etkisi bilinmemektedir. Mesane koruyucu  üçlü tedavide maksimal TUR-TM  uygulamasının  klinik komplet cevap alınmasında  %20 daha iyi sonuç verdiği bildirilmektedir(44,45).

-Bree et al nın “adeleye invaziv mesane kanserlerinde radikal sistektomi öncesi tekrar transuretral rezeksiyonun prognostik ve terapötik sonuçlarını” araştırdıkları çalışmalarında; 2005-2017 döneminde klinik evre cT2N0 MIBC’li  RC yapılan 657 hastada ortalama takibin ilk teşhisten sonra 64.9 ay olduğu, bu hastaların %58 ne (379 hasta) RC öncesi reTUR-TM (debulking surgery) yapıldığı,

-takipten kaybolma yada ölüm gibi sebepler dışında kalan  re-TUR-TM yapılan 274 hasta vs doğrudan RC yapılan 274 hastanın (toplam 548 hasta)  1:1 oranında karşılaştırıldığı, tüm gurup olarak hastaların %45 nin RC öncesi NAC aldığı, RC’de final patolojide hastalardan  %55 de (360 hasta) adeleye invazyon tespit edildiği, 139 hastada (%21) LN tutulumu bulunduğu,  re-TUR-TM’nin  daha çok NAC uygulanan hastalara yapıldığı(anlaşılacağı üzere re-TUR-TM’den ve NAC’den sonra %45 hastada final patolojide mesane adelesine invazyon tespit edilmediği) ,

-reTUR-TM  yapılanların %60 dan fazlasında pT0 bulunduğu (yani RC öncesi ikinci TUR-TM  spesmenlerinde pT0 bulunduğu) fakat reTUR-TM’de pT0 bulunanların %18 de (17/94  hasta) RC’de final patolojide rezüdüel kanser ve ekstravezikal kanser bulunduğu (anlaşılacağı üzere re-TUR-TM’de pT0 bulunan hastaların %18 de RC final patolojisinde rezüdüel kanser ve/veya ekstravezikal kanser bulunduğu),

-reTUR-TM  yapılanlarda  vs doğrudan RC yapılanlarda tüm sağ kalımın (OS)  benzer olduğu (sırayla 82.9 ay vs 74.9 ay, ns),  nükssüz survival oranlarının iki gurup arasında benzer olduğu (ns),

-re-TUR-TM’nin patolojik sonucunda pT0 bulunanlarda  pT0 olmayanlara göre  RFS’ın ve OS’ın daha iyi olduğu, pT0 bulunanlarda 5 yıllık OS’ın %69 vs pT0 bulunmayanlarda %43 (s) olduğu, 5 yıllık RFS’ın da aynı sırayla %79 vs %53 (s) olduğu,

-total 198 hastaya NAC uygulanmaksızın re-TUR-TM  yapıldığı, bu gurupta rezüdüel kanser bulunmayanlarda rezüdüel kanser bulunanlara göre OS’ın ve RFS’ın anlamlı derecede (s) daha yüksek olduğu,

-reTUR-TM  yapılan 274 hastadan 181 nin  NAC aldığı, bunlardan pT0 yada NMIBC bulunanlarda pT2 bulunanlara göre RFS’ın ve OS’ın daha iyi (s) olduğu,

-sonuç olarak re-TUR-TM  sonucunda rezüdüel tümör olmamasının (pT0 bulunmasının) iyi prognostik gösterge olduğu, survival sonuçlarını olumlu etkilediği, ancak reTUR-TM’de pT0 olan vakaların bir kısmında RC’de rezüel kansere rastlandığı bildirilmiştir (46). Bree et al nın bu çalışmasında reTUR-TM yapılan 379 hastanın sonuçlarına göre “re-TUR-TM’nin patolojik sonuçlarının prognostik olarak önemli olduğu, NAC alıp almaması farketmeksizin re-TUR-TM’de rezüdüel MIBC bulunanlarda rezüdüel MIBC  bulunmayanlara göre onkolojik sonuçların daha kötü olduğu”  belirtilmiştir(46).

–Bu çalışmada radikal sistektomi  öncesi re-TUR-TM yapılmasının, yani “debulking surgery”nin  olumlu sonuçlar vermesinde önemli bir faktörün “çalışmaya alınan hastaların klinik evresinin  cT2N0” olması dikkat çekmektedir.  Çalışmaya cT3-4 hastalar da alınmış olsaydı tüm sağ kalımda, nükssüz survival’da doğrudan radikal sistektomi yapılanlara benzer oranda sonuçlar alınması muhtemelen  olamazdı. Ayrıca re-TUR-TM yapılanlarda survival yönünden doğrudan RC yapılanlara göre benzer derecede olumlu  sonuçlar alınmasında NAC’nin de önemli etkisi olduğu görülmektedir; re-TUR-TM’in survival’a olumlu katkısının yüksek oranda NAC görenlerde olduğu dikkati çekmektedir.

–Moschini et al  “Bree et al nın çalışmasına editöre cevaplarında (to the Editor)” radikal sistektomiye aday MIBC’lilerde RC öncesi re-TUR-TM önermediklerini, RC’den sonraki döneme ait uzun süreli sonuçlarının “debulking surgery” yapılanlar versus yapılmayanlarda benzer olduğunu, MD Anderson’daki arkadaşlarının rutin olarak RC öncesi re-TUR- TM uygulamalarına son verdiklerini belirtmişlerdir(47). Sonuç olarak Moschini et al RC öncesi re-TUR-TM’nin yararlı olmadığını belirtmişlerdir.

-Castaneda et al (48,49)  Bree et al nın çalışmasına (46)  “editöre cevaplarında (to the Editor)”   klinik evre T2 MIBC’lerde RC  öncesi  re-TUR-TM’nin neoadjuvant kemoterapiye cevabı olumlu etkileyeceğini ve bu sebeple survival’ı olumlu etkileyeceğini, yani NAC öncesi re-TUR-TM  yapılanlarda reTUR-TM yapılmayanlara göre daha yüksek oranda patolojik cevap alındığını  belirtmişlerdir. Sonuç olarak Castaneda et al RC öncesi re-TUR-TM’nin yararlı olduğunu belirtmişlerdir.

-Bree KK and Navai N “to the editor” cevaplarında (50)   MIBC’lilerde reTUR-TM’in  klinik evre T2 hastalarda (cT2N0) mümkün olabileceğini, cT3-T4 hastalarda reTUR-TM’in  oldukça güç olduğunu ve perforasyon riskinin oldukça yüksek olduğunu, reTUR-TM’in  hastalarda semptomatik yarar sağlayabileceğini (örneğin hematürili hastalarda), radikal sistektomi planlanmış hastalarda agressiv re-TUR-TM nin gereksiz olduğunu belirtmişlerdir. Sonuç olarak Bree KK and Navai N “RC öncesi re-TUR-TM’nin klinik evre T2 hastalarda (cT2N0)” yararlı olabileceğini belirtmişlerdir.

-Graffeille et al konuyla ilgili çalışmalarında MIBC’lerde kanser tek odaklı (unifocal) ise re-TUR-TM uygulanan hastalarda RC histopatolojisinde  re-TUR-TM’nin pT0 sonucun kesin prediktörü olduğunu (51), Ji et et al da kanser unifocal olan MIBC’lerde re-TUR-TM’nin prognostik olduğunu fakat terapötik olmadığını, “complete” patolojik cevap terimi yerine “tumor free state”  durum  tabirini kullanmanın daha uygun olduğunu  belirtmişlerdir(52). Ji et al tümör kitlesinin re-TUR-TM ile azaltılmasının antitümör cevabı iyileştirdiğini, küçülmüş tümör kitlesinin diğer kanserlerde de NAC’ye daha iyi cevap verdiğini belirtmişlerdir.

-Herr HW (37) MIBC’lerde re-TUR-TM sonrası cT0 bulunanlarda %22 oranında nüks geliştiğini, Kukreja et al (53)  da re-TUR-TM sonrası cT0  olup RC yapılanların %24.8 de yüksek patolojik evre ( pT3)  yada LN(+) durum görüldüğünü, bunlarda daha kötü RFS ve OS olduğunu  bildirmişlerdir. The National Cancer Database verilerine göre RC yapılanlarda klinik ve patolojik evre uyumsuzluğunun %47.8 olduğu belirtilmiştir(54). Bu verilere göre re-TUR-TM sonucuna göre  klinik evrelemenin    “radikal sistektomi sonucu final patolojide rezüdüel tümör  var olup olmamasını” tam olarak yansıtmamaktadır.  Bu sonuçlar mesane koruyucu tedavi uygulamalarında önemlidir, dikkate alınması önerilmektedir.

– Komplet TUR-TM yani görünür tümör kalmayıncaya kadar transuretral rezeksiyon  RC yapılmayan mesane koruyucu “multimodal therapy” uygulamasının  önemli bir bileşenidir. Bununla birlikte sadece komplet  TUR-TM    occult mikrometastazları sistemik terapi gibi etkilemeyecektir, bu sebeple tüm sağ kalıma etkisi çok daha sınırlı olacaktır. Maksimal (komplet)  TUR-TM’nin RC yapılacak hastalarda mesane perforasyonu, kanama gibi riskleri yaratacağı unutulmamalıdır. Bazı çalışmalarda maksimal TUR-TM sonucunda pT0 oranının arttığı, nüks riskinin azaldığı ve survival’ın daha iyi olduğu  belirtilmiştir(42,51,55,56). Bazı çalışmalarda ise maksimal TUR-TM’nin onkolojik olumlu sonuçlar sağlamadığı belirtilmiştir(57,58).

-Kirk et al nın MIBC’li metastatik olmayan 785 hastada NAC öncesi maksimal TUR-TM’nin RC’de patolojik sonuçlara etkisini araştırdıkları çok merkezli retrospektif çalışmalarında; komplet  cevabın “ypT0N0 ve ypT0/TisN0” olarak tanımlandığı, evre küçülmesinin de (downstaging) “ypT1N0” olarak tanımlandığı,

-785 hastadan  579 hastaya (%74) maksimal (komplet) TUR-TM yapıldığı, maksimal TUR-TM  yapılanlarda ve yapılmayanlarda kemoterapi siklusunun benzer olduğu, maksimal TUR-TM yapılanlarda RC’de daha düşük (s) patolojik evreye ve daha düşük (s) pozitif cerrahi marjine (PSM)  rastlandığı, yine maksimal TUR-TM yapılanlarda evre küçülmesine (downstaging) daha yüksek oranda (s) rastlandığı, “ ypT0/TisN0” olarak tanımlanan komplet cevap oranına daha yüksek oranda (s) rastlandığı, RC sonucunda  final patolojide “ypT0N0” olarak tanımlanan komplet cevap oranına rastlanma olarak maksimal TUR-TM yapılanlar ve yapılmayanlar arasında anlamlı fark olmadığı (ns), ortalama tüm sağ kalımın (OS) 4.9 yıl olduğu, maksimal TUR-TM’nin OS ile anlamlı derecede ilişki göstermediği (ns), maksimal TUR-TM yapılanlar vs yapılmayanlarda kansere özgü sağ kalımın (CSS) benzer olduğu (ns) bildirilmiştir(59). Bu çalışma sonuçlarında maksimal TUR-TM’nin final sonuçlarına etkisinin sınırlı olduğu, final patolojide pT0 sonuç alınmasa bile bir kısım hastalarda evre küçülmesi (patolojik downstaging) sağlayabildiği görülmektedir.

– Bütün bu sonuçlar topluca değerlendirildiğinde  RC yapılacak hastalara RC öncesi re-TUR-TM (debulking surgery) yapılmasının yararı konusunda konsensus bulunmamaktadır, ağırlıklı görüş re-TUR-TM’nin olumlu yararının klinik evre T2 hastalarda olabileceği, daha yüksek evredekilere re-TUR-TM uygulanmasının yararı olmayacağı ve riskli olacağı yönündedir.

Neoadjuvant kemoterapi (NAC)  ve  NAC sonrası pT0 sonucun analizi

-NAC cerrahiyi geciktirmesine rağmen bu gecikmenin survival üzerine negatif etkisi görülmemektedir.  Gandaglia et al nın “radikal sistektomi  öncesi neoadjuvan kemoterapinin 30 ve 90 günlük mortalite- morbiditeye etkisini” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; 416 hastanın RC öncesi NAC kemoterapi gördüğü ve sonrasında RC yapıldığı, 1664 hastaya da doğrudan RC yapıldığı, her iki gurup arasında yaş, evre, teşhis yılı yönünden farklılıkların %10 dan az olduğu ve benzer bulunduğu, 30 ve 90 günlük komplikasyon, tekrar hastaneye yatış ve mortalite oranlarının benzer oranlarda olduğu ve istatistiksel anlamlı farklılık göstermediği, bu sonuçlara dayanarak adeleye invaziv mesane kanserlerinde uygun hastalara NAC uygulanmasının mortalite-morbiditeyi belirgin olarak arttırmadığı bildirilmiştir(60).

-Guideline önerilerinde de belirtildiği gibi RC ilk teşhisten sonra 3 ayı geçmeyen  sürede yapılmalıdır. MIBC’lerde RC öncesi NAC uygulaması genel olarak hastaların %20 den daha azına uygulanmaktadır. Bunun en önemli sebeplerinden biri RC için gecikme ve sonuçta progresyon gelişmesi endişesidir (61). NAC olarak genellikle “dose dense MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) kemoterapisi”  yada  “gemcitabine + cisplatin (GC) kemoterapisi” uygulanmaktadır. Araştırmalarda dose dense MVAC neoadjuvan kemoterapisinin GC kemoterapisine göre daha yüksek komplet cevap sağladığı ve survival’da daha yüksek iyileşme sağladığı bildirilmektedir (62). Son yıllarda NAC yerine imuncheckpoint inhibitörlerle, örneğin pembrolizumab ile neoadjuvant tedavi uygulanabilmektedir, bu uygulama genelde cisplatin bazlı NAC’ye uygun olmayan yada sistemik kemoterapiden beklenen cevap alınamayan hastalarda veya metastatik MIBC’lerde yapılmaktadır.  MIBC’liler için RC öncesi NAC’de cisplatin bazlı kemoterapiye bazı araştırmalarda %50 den fazla hastanın uygun olmadığı (ineligible) bildirilmiştir(63,64). NAC nin tüm sağ kalım için %5 mutlak ölüm riski azalması sağladığı, bunun anlamının 1 hastanın ölümünü önlemek için 20 hastanın NAC görmesi gerektiği, bunun da overtreatment sayılabileceği, bu sebeple NAC’den faydalanabilecek hastalar için bir kriter olması gerektiği vurgulanmıştır. Bu kriterler  şu şekilde belirtilmiştir;

1-cT2 kanserlerin nihai patolojide %55 inin upstaging gösterdiği, %45 inin göstermediği yani RC öncesi klinik evre ile benzer olduğu,  upstaging olma ihtimalinin pre-op tetkikte hidronefroz ve/veya lenfovasküler invazyonlularda daha yüksek olduğu,  bu sebeple pre-op tetkiklerde klinik evre cT2 olup hidronefrozu  ve/veya lenfovasküler invazyonu  olan   hastaların NAC’ye daha uygun olduğu,

2-cT3-4 kanserlerlilerde  NAC’nin doğrudan yapılabileceği,

3-renal fonksiyon bozukluğu gibi sebeplerle kemoterapiyi tolere edemeyecek hastalara NAC yapılmaması gerektiği,

4-bu kriterlere uyarak overtreatment’ın %15 azaltılabileceği,

5-ileriye yönelik kemosensitif tümörlere ait spesifik gen araştırması yapılabileceği, sonuç olarak NAC’nin cT2 hastaların bir kısmına, cT3-4 hastaların tümüne yapılabileceği belirtilmiştir(65).

-Bu kriterlere göre  klinik evre cT2 tümörlerde NAC’nin  gereksiz olduğu yada survival’a katkısı olmayacağı düşünülürse bunlar maksimal TUR-TM ile tedavi edilebilirler mi sorusu akla gelmektedir.

– SWOG-8710 çalışmasında MIBC’lerde randomize tarzda 3 siklus neoadjuvan kemoterapi + RC vs tek başına  (doğrudan) RC karşılaştırılmıştır,  ortalama survival’ın RC + neoadjuvan kemoterapi gurubunda ortalama 77 ay vs doğrudan  RC gurubunda da 46 ay olduğu bildirilmiştir(66). Ancak hasta gurubu içinde survival yönünden en belirgin iyileşmenin T3 yada daha ileri evre hastalarda olduğu belirtilmiştir. Culp et al da MIBC’lilerin RC öncesi  düşük risk vs yüksek risk olarak belirlenmesinin yararlı olduğunu, yüksek risk gurubundakilerin NAC’den daha çok yararlanabilecekleri  belirtmişlerdir(67). Culp et al yüksek risk kriterlerini “pre-op hidroüreteronefroz var olması, cT3b-T4a hastalık olması, lenfovasküler invazyon var olması, transuretral rezeksiyon materyelinde mikropapiller yapı  yada nöroendokrin elemanlar tespit edilmesi”  olarak belirtmişlerdir.

-NAC’ye primer olarak MIBC’lilerin ve primer olarak NMIBC’li olup sonradan muskuler invaziv kansere dönüşenlerin (yani sekonder MIBC’lilerin) cevapları  farklılık gösterebilmektedir. Mesane kanserleri ilk teşhis edildiğinde ortalama %25 i MIBC özelliğindedir. Primer versus sekonder MIBC’lilerde cisplatin bazlı NAC’ye cevabın araştırıldığı çalışmada; T2-4aN0M0 primer MIBC’li 245 hastanın ve  sekonder MIBC’li 43 hastanın sonuçlarının karşılaştırıldığı ve genomik farklılıkların araştırıldığı, sekonder MIBC’li hastaların primer MIBC’lilere göre NAC’ye patolojik cevabının daha düşük olduğu(p=0.02), sekonder MIBC’lilerde primer MIBC’lilere göre nükssüz sağ kalımın, kansere özgü sağ kalımın ve tüm sağ kalımın anlamlı derecede daha kötü olduğu(s), NAC almış  sekonder MIBC’lilerde kansere özgü sağ kalımın doğrudan  RC yapılanlara göre(NAC almayanlara göre) daha kötü olduğu(p=0.002), primer MIBC’lilerde ERCC2 geninde anlamlı derecede daha fazla somatik mutasyon tespit edildiği(s), sonuç olarak NAC uygulanan sekonder MIBC’lilerin primer MIBC’lilere göre NAC’ye klinik cevaplar açısından daha kötü sonuçlar gösterdiği, ERCC2 mutasyonlarının cisplatin bazlı NAC’ye cevabın prediktörü olduğu bildirilmiştir(68).

-RC sonrası final patolojide pT0 sonuç neoadjuvan kemoterapiye ve/veya TUR-TM bağlı olabilir yada her ikisinin de bu sonucun alınmasına olumlu katkısı olabilir. Tabi ki  final patolojide pT0 olanlarda  survival pT0 olmayanlara  göre daha iyi bulunmaktadır. Bazen RC sonrası pT0 bulunan hastalarda da kür sağlanamamış  olabilmektedir yani final patolojide pT0 olduğu halde bazı hastalarda sonradan metastaz gelişebilmektedir,

bu durumun  “muhtemelen ilk teşhiste mikrometastazlar var olmasına  bağlı olabileceği”  belirtilmiştir (69-71). Neoadjuvan kemoterapinin %16-33 oranında relatif risk azalmasıyla tüm sağ kalıma %5 mutlak katkı sağladığı bildirilmektedir(65). Her evredeki mesane kanserlerinin biyolojik davranışının farklı olabilmektedir, bu sebeple adeleye invaziv olduğu halde bazılarının  erken metastaz yapmadığı, bu sebeple erken metastaz yapmama özelliğinde olan  hastalarda sadece RC ile yada yoğun TUR-TM  ile kür sağlanabildiği belirtilmektedir. Yine bazı adeleye invaziv kanserlerin okkült metastazlarının NAC’ye cevap verebildiği, bazılarının da bundan yarar görmediği  ve bu sebeple RC ile kür sağlanamadığı bildirilmiştir. Anlaşılacağı üzere RC sonrası hastalığın seyri  tam olarak belirli değildir.

-NAC’den sonra yapılan RC’de final patoloji sonucu pT0N0  bulunanlar ile pTa / pTis / pT1 bulunanlar arasında survival farklılığı olup olmadığının  araştırıldığı  çok merkezli retrospektif çalışmada;  2000-2013 döneminde NAC’den sonra RC yapılan 1543 hastanın değerlendirildiği, post-op patolojide 257 hastada pT0N0 ve 207 hastada da pTa / pTis / T1N0 bulunduğu, her iki gurupta ortalama tüm sağ kalımın sırayla 186.7 ay vs 138 ay (p=0.58) bulunduğu bildirilmiştir(72). Bu sonuç “RC sonucunda  pT0 olanlarla invaziv olmayan mesane kanseri olanlar” arasında  rakamsal olarak survival farklılığı olmakla birlikte bunun istatistiksel anlamlı derecede olmadığını göstermektedir.pT0N0 larda pTa / pTis / T1N0 lara göre mortalite riski azalması %21 olmasına rağmen aradaki farkın istatistiksel anlamlı olmadığı, ancak sub analizlerde pT1 lerde mortalite riskinin pT0/Ta/TisN0 lara göre artmış olduğu belirtilmiştir(72).

– NAC için farklı kemoterapi rejimlerinin final patolojiye etkileri araştırılmıştır; Zargar et al nın 2000-2013 döneminde 19 merkezin verilerini kapsayan retrospektif  araştırmasında değerlendirmeye klinik evre cT2-cT4N0M0  935 hastanın  dahil edildiği, bunların en az 3 siklus NAC aldıkları ve sonrasında RC yapıldığı, uygulanan farklı kemoterapi rejimlerinin pT0N0 açısından sonuçlarının karşılaştırıldığı, RC den sonra komplet cevap oranlarının yani pT0N0 oranlarının MVAC, GC  ve diğer kemoterapi rejimi  (DC)  guruplarında sırayla %24.5, %23.9 ve %15.5(p=0.05) olduğu, parsiyel cevap oranlarının ise ( pTN0 oranlarının yani ilk teşhise göre evre küçülmesi görülenlerin )  aynı kemoterapi guruplarında sırayla %44.8, %43.7 ve %25.2(p<0.0001) olduğu, çok yönlü analizlerde pT0N0 olma durumunun prediktörlerinin klinik evrenin cT2 yada daha düşük olması, kemoterapi rejimi olarak MVAC yada GC uygulanması olduğu  ve bu sonucu elde etmede GC ile MVAC uygulamaları arasında fark görülmediği, klinik evre cT3 lerde  cT2 lere göre pM0N0 oranının %33 daha az olduğu belirtilmiştir(73). Bu sonuçlardan da “NAC sonrası RC’de final patolojide  pT0 sonuç gelme ihtimalinin klinik evre pT2 kanserlerde daha yüksek olduğu görülmektedir. Bu sonuçlara dayanarak klinik evre cT2 kanserlerde  NAC + maksimal TUR-TM ile pT0 sonuç alınabilir mi sorusu akla gelmektedir.

-IRCC (International Robotic Cystectomy Consortium) gurubunun 2006-2017 döneminde MIBC’li olup  NAC  uygulanan ve uygulanmayan hastalarında  robot yardımıyla radikal sistektomi (RARC)  sonuçlarında NAC’nin perioperativ morbiditeye etkisi araştırılan retrospektif çalışmada; RARC uygulanan 1156 hastadan 298 ne (%26) NAC uygulandığı, NAC uygulananlar ve uygulanmayanlar arasında kan kaybı, operasyon süresi, hastanede kalma süresi, 90 günlük komplikasyon oranı yada 90 günlük mortalite oranı yönünden anlamlı fark olmadığı (ns), NAC uygulananlarda pT0 oranının NAC uygulanmayanlara göre daha yüksek olduğu (%24 vs %10, s), NAC uygulaması 2006-2007 döneminde %10 iken 2016-2017 döneminde %42 olduğu, komplikasyon oranının ise 2006-2007 de %29 iken 2016-2017 döneminde %64 olduğu(s), belirtilen iki dönemde 90 günlük yüksek grade’li komplikasyon oranının ise %12 vs %13 (ns) olduğu, sonuç olarak son dekadda NAC uygulamasının arttığı, RARC’lerde NAC uygulamasının  per-op cerrahi morbidite ile anlamlı ilişki göstermediği (ns) bildirilmiştir(61).

-Chakiryan et al nın yakın zamanda gerçekleştirdikleri “varyant histolojili adeleye invaziv mesane kanserlerinde neoadjuvant kemoterapi (NAC)  ve sonrasında radikal sistektominin patolojik downstaging ve survival sonuçlarına etkisi” ile ilgili çalışmalarında; 2004-2017 döneminde NCDB verilerine göre MIBC’li ve metastazı olmayan 31218 hastanın sonuçlarının analiz edildiği, bunlardan %89 nun pür ürotelyal kanserli, %1.6 nın sarkomatoid varyantlı, %1.3 nün mikropapiller varyantlı, %3.6 nın skuamöz hücreli varyantlı, %2 nin neuroendokrin hücreli varyantlı, %2.4 nün de adenokarsinom varyantlı oldukları, NAC’nin tüm histolojik subguruplarda pT0N0 sağlamada anlamlı derecede etkili olduğu, NAC alan subguruplar arasında en düşük oranda patolojik downstaging sağlanan gurubun skuamöz hücreli varyant’lılar olduğu, tüm histolojik subguruplarda NAC almayanlarda pT0N0 oranının oldukça düşük olduğu, çok değişkenli analizlerde tüm histolojik subguruplarda NAC alma ile patolojik downstaging sağlama arasında anlamlı derecede ilişki bulunduğu, NAC alma ile tüm sağ kalımda iyileşmenin pür ürotelyal kanserlilerde, sarkomatoid varyantlılarda, neuroendokrin varyantlılarda görüldüğü, mikropapiller varyantlılarda ve adenokarsinom varyantlılarda NAC  ile tüm sağ kalımda iyileşme arasında anlamlı ilişki görülmediği bildirilmiştir(74).

-D’Andrea et al nın MIBC’lilerde optimal sayıda neoadjuvant kemoterapi  (NAC) siklusunu araştırmak amacıyla 2000-2020 döneminde NAC uygulanan 828 hastada yaptıkları araştırmada; hastaların büyük çoğunluğuna MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicine and cisplatin) yada GEM-CIS (gemcitabine-cisplatin) rejimleri uygulandığı, 384 hastanın 3 siklus NAC vs 444 hastanın 4 siklus NAC aldığı, tüm gurupta 378 hastada (%45) patolojik objektif cevap (pT0-Ta-Tis-T1 N0) ve 207 hastada da (%25) patolojik komplet cevap (pT0N0) alındığı, 4 siklus vs 3 siklus NAC alanlarda patolojik objektif cevap oranlarının (patolojik objektif cevap tedavi sonrası evrenin küçülmesidir)   sırayla %49 vs %42 (s) olduğu, aynı sırayla patolojik komplet cevap oranlarının da %28 vs %21 (s) olduğu, çok değişkenli analizlerde 4 siklus NAC alanlarda tüm sağ kalımın (OS) anlamlı derecede daha yüksek olduğu fakat kansere özgü survival açısından 4 vs 3 siklus NAC alanlar arasında anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir(75). Patel et al nın benzer çalışmalarında ise 4 siklus vs 3 siklus NAC’nin “patolojik komplet cevap,  patolojik objektif  cevap ve 3 yıllık takipte ortalama survival yönlerinden” anlamlı farklılık olmadığı belirtilmiştir(76).

–RC öncesi neoadjuvant olarak ICI’ler (örneğin pembrolizumab)  uygulamalarının NAC ile karşılaştırmalı sonuçlarında   90 günlük sonuçlara göre iki gurup arasında komplikasyon ve tekrar hastaneye yatış yönünden anlamlı fark olmadığı (ns), benzer oranda  pT0 sonuç geldiği (%40)  bildirilmiştir (77).  Babjuk M editoryal yorumunda (78) “hastalığın klinik olarak lokalize olduğu kabul edilen MIBC’lerde RC’den sonra ortalama yarısında progresyon geliştiğini  ve kötü sonuçlar oluştuğunu, kötü sonuç yada progresyon gelişen vakaların %60-80 de nüksün uzakta olduğu(lokalize olmadığı), cerrahi tedavide amacın “negatif cerrahi marjin sağlamak ve yeterli LND yapmak” olduğunu  ve uzakta var olabilecek mikrometastazlar için de sistemik kemoterapinin yararlı olacağını  belirtilmiştir.Hautman et al perioperativ (neoadjuvan) kemoterapi almayan vakalarda kanser organa sınırlı ve LN(-) olsa bile %9.5 de uzak metastaza rastlandığı bildirilmiştir(79), Babjuk M bu sebeple RC yapılacak MIBC’ler için NAC kemoterapinin  önemini savunmaktadır. Bu tartışmalardan da anlaşılacağı üzere RC yapılacak hastalarda neoadjuvant olarak tercihin kemoterapi olması görüş  ağırlıklıdır.

-Cisplatin bazlı neoadjuvant kemoterapiye uygun olmayan 95 MIBC’li hastada  neoadjuvant olarak  ICI olan “atezolizumab” (pembrolizumab gibi)  uygulanmasının final sonuçlarında  ortalama takibin 25 ay olduğu, neoadjuvant  atezolizumab’dan  sonra 8 hastanın hastalık progresyonu sebebiyle RC’ye gitmediği, patolojik komplet cevap (pCR) oranının %31 olduğu bildirilmiştir(80). Bandini et al neoadjuvant   olarak pembrolizumab kullanımında pCR oranının %38.5 olduğunu, 2 yıllık “event-free” survival’ın %71.7 olduğunu  bildirmişlerdir(81). Neoadjuvant pembrolizumab kullanımında patolojik cevabın “marker olarak  PD-L1 pozitifliği ve yüksek oranda  tumor mutational burden (TMB) ile korelasyon gösterdiği”  belirtilmektedir(82). Neoadjuvant olarak pembrolizumab uygulananlarda pembrolizumab ile birlikte antibiotik tedavisi uygulanmasının olumsuz etki gösterdiği, pembrolizumab ile antibiotik kulanılanlarda antibiotik kullanılmayanlara göre “pT0N0 sonucun, 24 aylık nükssüz survival’ın” anlamlı dercede daha düşük olduğu, antibiotiğin neoadjuvant immünoterapiyi olumsuz etkilediği bildirilmiştir(83). Necchi et al RC öncesi pembrolizumab ile neoadjuvant immünoterapiye  variant histolojili MIBC’lilerden “skuamöz cell karsinomluların (SCC) ve lenfoepitelyoma (LEL) olanların” daha iyi cevap verdiklerini, patolojik cevapla tümörün mutasyonel kitlesinin, PD-L1 expression’unun yüksek korelasyon gösterdiğini,  total pT0 oranının %37 ve pT  1 oranının %55 olduğunu  bildirmişlerdir(84).

– Guideline’larda da adeleye invaziv mesane kanserlerinde varyant histolojilerin kemoterapiye cevabının belirsiz olduğu bildirilmektedir(85-87). Hajiran et al nın “pür ürotelyal olmayan mesane kanserlilerde  NAC’yi takiben RC yapılanlarda ve NAC uygulanmadan doğrudan RC yapılanlarda patolojik downstaging ve survival sonuçlarını araştırmak  amacıyla” yaptıkları retrospektif araştırmada; NAC alan  PUC’liler (pür ürotelyal kanserliler), UDD’liler (farklı diferansiasyon gösteren ürotelyal kanserliler, urothelial carcinoma with divergent differentiation ) ve VH’liler (varyant histolojililer)  karşılaştırıldığındakomplet ve parsiyel cevap oranlarının benzer (ns) olduğu, doğrudan  RC uygulanan tüm histolojik guruplarda NAC uygulanmış PUC’lilere göre OS’ın daha düşük olduğu(s) bildirilmiştir(88).  Southwestern Oncolgy Group(SWOG)’un S8710 çalışmalarında survival’a katkı açısından skuamöz/glandüler diferansiasyonluların PUC’lilere göre  NAC’den daha yüksek oranda(s) yararlandıkları bildirilmiştir(89). MSKCC’nin mikropapiller varyantlı MIBC’li  82 hastayı kapsayan verilerine göre de 24 aylık takipte NAC uygulananlarda ve uygulanmayanlarda pT0 durumunun sırayla %45 vs %13 olduğu, pT0 olanlarda OS’ın daha yüksek olduğu (%92 vs %25), nüks oranının daha düşük olduğu (%21 vs %79) bildirilmiştir(90).

Adeleye invaziv mesane kanserlilerde uygulanan tedavilerin yaşa göre sonuçları

-MIBC’lilerde uygulanan tüm tedavi protokollerinde yaşın yüksek olmasının sonuçları olumsuz etkilediği görülmektedir.

– Adeleye invaziv mesane kanserli 80 yaş ve üzerindeki hastalarda tedavi tipleri ve tüm sağ kalım sonuçlarını araştıran retrospektif çalışmada; çalışmanın cT2-T4aN0M0 evresinde olup hastaların 80 yaş ve üzerinde  olduğu, NCDB verilerine göre 2004-2013 döneminde bu özellikte 9270 hasta olduğu, hastaların %55.3 üne sadece TUR-TM, %13.3 üne sadece RC, %10.3 üne kemoradyoterapi (CRT, yani üçlü tedavi ), %10.1 ine sadece kemoterapi, %8.3 üne RT ve %2.7 sine de cerrahi + kemoterapi uygulandığı, ortalama takibin 12.8 ay olduğu,

-ortalama tüm sağ kalımın 14 ay olduğu, doğrudan  RC yapılanlarda ortalama tüm sağ kalımın 23.2 ay olduğu ve sadece kemoradyoterapi yada sadece RT yapılanlara göre bu sonucun anlamlı derecede üstün olduğu(s), ortalama tüm sağ kalımın CRT tedavisi olanlarda 27.3 ay olduğu ve bu sonucun doğrudan  RC olanlarla anlamlı farklılık oluşturmadığı(ns), ortalama en uzun tüm sağ kalım RC + kemoterapi alanlarda olup(34.5 ay) bu sonucun CRT alanlara ve sadece RC olanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu(s), sonuç olarak bu gurup hastalarda kemo-radyoterapi cerrahiye alternatif bir tedavi stratejisi olup doğrudan  cerrahiye (RC’ye) benzer oranda  survival sağlamaktadır, aynı zamanda sadece kemoterapiye ve sadece RT’ye üstünlük göstermektedir(91).

-70 yaş ve üzerinde olup adeleye invaziv mesane kanserlilerde tedavi sonuçlarını araştıran bir diğer review çalışmada da; bu populasyonda yaş arttıkça RC’nin tüm sağ kalımı kötü etkilediği(azalttığı), kansere özgü sağ kalım açısından  da  80 yaş ve üzerindekilerin  RC’den kötü etkilendiği, 75 yaşın altındakilerden seçilmiş hastalarda  kemoradyoterapi(CRT) ile 5 yıllık kansere özgü sağ kalımın tatmin edici olduğu, yaş arttıkça RC’de perioperatif mortalitenin ve erken mortalitenin 70 yaş üstündekilerde 70 yaşından genç olanlara göre arttığı bildirilmiştir(92).

-SEER verieri baz alınarak yapılan  araştırmada 65 yaş üzerindeki adeleye invaziv mesane kanserlilerin %21 nin RC’ye gittiği, NCDB verilerine göre de yaş arttıkça RC endikasyonunun azaldığı, yaşlı populasyonda RC’de periton açılmadan diversiyonda kutanöz üreterestomi yapılması  ile birtakım komplikasyonların (özellikle barsaklarla ilgili) önlenebileceği, RC’ye alternatif olarak TMT’nin RC’ye eşdeğer sonuçlar verdiği, sonuç olarak MIBC’li yaşlı populasyonda tedavi seçiminin hastaya göre olması gerektiği belirtilmektedir(93).

                                                Prof. Dr. Mesut Çetinkaya

                                                Şubat 2026 Ankara